Склад

Естрадіолова таблетка

активний інгредієнт: естрадіол;

1 таблетка містить естрадіол гемігідрат, мікронізований, що еквівалентно естрадіолу 1 мг або 2 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; гіпромеллоза (HPMC 2910), кукурудзяний крохмаль, безводний діоксид кремнію, стеарат магнію;

покриття плівки: Біле I змішане плівкове покриття (гіпромеллоза (HPMC 2910), поліетиленгліколь 400, діоксид титану (E 171)) – для таблеток, що містять 1 мг естрадіолу;

змішане плівкове покриття Pink I (гіпромеллоза (HPMC 2910), поліетиленгліколь 400, тальк, оксид заліза червоний (E 172), оксид заліза чорний (E 172), оксид заліза жовтий (E 172), діоксид титану (E 171)) – для таблеток, що містять 2 мг естрадіолу;

Таблетка естрадіолу та дидрогестерону

Активні інгредієнти: естрадіол; дидрогестерон;

1 таблетка містить естрадіол гемігідрат, мікронізований, що еквівалентно естрадіолу 1 мг або 2 мг; дидрогестерон, мікронізований 10 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; гіпромеллоза (HPMC 2910), кукурудзяний крохмаль, безводний діоксид кремнію, стеарат магнію;

плівкове покриття: змішане плівкове покриття Grey I (поліетиленгліколь 3350, тальк (E 553b), полівініловий спирт, чорний оксид заліза (E 172), діоксид титану (E 171)) – для таблеток, що містять 1 мг естрадіолу та 10 мг дидрогестерона;

змішане плівкове покриття Yellow II (гіпромеллоза (HPMC 2910), поліетиленгліколь 400, тальк, жовтий оксид заліза (E 172), діоксид титану (E 171)) – для таблеток, що містять 2 мг естрадіолу та 10 мг дидрогестерону.

Форма дозування

Таблетки, покриті плівкою.

Основні фізичні та хімічні властивості:

таблетка з 1 мг естрадіолу: кругла, двоопукла, покрита плівкою, біла таблетка з позначкою «379» з одного боку; діаметр 7 мм і вага таблетки приблизно 144 мг;

таблетка, що містить 2 мг естрадіолу: кругла, двоопукола, покрита плівкою, цегляно-червона таблетка з позначкою «379» з одного боку; діаметр 7 мм і вага таблетки приблизно 144 мг;

таблетка, що містить 1 мг естрадіолу та 10 мг дидрогестерону: кругла, двоопукла, покрита плівкою, сіра таблетка з позначкою «379» з одного боку; діаметр 7 мм, вага таблетки приблизно 144 мг;

Таблетка, що містить 2 мг естрадіолу та 10 мг дидрогестерону: кругла, двоопукла, покрита плівкою, жовта таблетка з позначкою «379» з одного боку; діаметр 7 мм і вага таблетки приблизно 144 мг.

Фармакологічна група

Препарати для лікування захворювань статевої системи та статевих гормонів. Комбіновані препарати, що містять прогестоген і естрогени, для послідовного застосування. ATX код G03F B08.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Естрадіол

Активний компонент 17ß-естрадіол хімічно та біологічно схожий на природний жіночий статевий гормон естрадіол. Вона замінює втрату власної виробленості естрогену у жінок у менопаузі та полегшує симптоми менопаузи.

Естрогени запобігають втраті кісткової маси після менопаузи або оофоректомії.

Дидрогестерон

Дидрогестерон — це перорально активний прогестоген, дія якого порівнянна з парентерально введеним прогестероном.

Оскільки естрогени стимулюють ріст ендометрію, якщо прогестоген не використовувати, вони підвищують ризик гіперплазії ендометрію та карциноми. Додавання терапії прогестогеном суттєво знижує ризик гіперплазії ендометрію, викликаний естрогеном, у жінок із збереженою маткою.

Дані клінічних досліджень

Зменшення симптомів дефіциту естрогену та покращення профілю кровотечі.

Зменшення симптомів менопаузи спостерігалося протягом перших кількох тижнів лікування.

Регулярна кровотеча відміни, що тривала в середньому 5 днів при прийомі Фемостону®, естрадіолу 2 мг + естрадіол/дидрогестерон 2 мг/10 мг, спостерігалася у 89% жінок. Кровотеча при відміні зазвичай починалася на 28-й день циклу. Проривна маткова кровотеча або мажучі виділення були зафіксовані у 22% жінок протягом перших 3 місяців лікування та у 19% жінок протягом 10-12 місяців лікування. Аменорея (відсутність кровотечі або мажучих виділень) спостерігалася у 12% циклів протягом першого року лікування.

Регулярна кровотеча відміни, що тривала в середньому 5 днів при прийомі Фемостону®, естрадіолу 1 мг + естрадіол/дидрогестерон 1 мг/10 мг, спостерігалася у 76% жінок. Кровотеча при відміні зазвичай починалася в останній день прогестогенної фази (медіана 28 дня циклу). Проривна маткова кровотеча або мажучі виділення були зафіксовані приблизно у 23% жінок протягом перших 3 місяців лікування і у 15% жінок протягом 10-12 місяців лікування. Аменорея (відсутність кровотечі або мажучих виділень) спостерігалася у 21% циклів протягом першого року лікування.

Профілактика остеопорозу

Дефіцит естрогену після менопаузи пов’язаний із підвищеною резорбцією кісток і зменшенням кісткової маси. Вплив естрогенів на щільність кісток залежить від дози. Захисний ефект працює лише під час їх застосування. Після припинення гормональної замісної терапії (ГЗТ) рівень втрати кісткової тканини подібний до того, як у жінок, які не отримували цю терапію.

Дані дослідження WHI (Women Health Initiative) та метааналізу інших досліджень свідчать, що використання ГЗТ переважно у здорових жінок у вигляді монотерапії естрогену або в поєднанні з прогестогеном знижує ризик переломів кульшового стегна, хребця та інших типів переломів, спричинених остеопорозом. ГЗТ також може запобігти переломам у жінок з низькою щільністю кісток та/або діагностованим остеопорозом, але даних про це мало.

Після двох років лікування Фемостоном®, естрадіолу 2 мг + естрадіол/дидрогестерон 2 мг/10 мг, щільність кістки (PCT) у поперековій частині хребта зросла на 6,7 ± 3,9% (середнє ± стандартне відхилення). Щільність кісток у поперековому відділі хребта зросла або залишилася незмінною у 94,5% жінок.

У жінок, які приймали Фемостон®, естрадіол 1 мг + естрадіол/дидрогестерон 1 мг/10 мг, щільність кістки в поперековому відділі хребта зросла на 5,2 + 3,8% (середнє ± стандартне відхилення). Щільність кісток у поперековій частині хребта зросла або залишалася незмінною у 93% жінок.

Фемостон® також вплинув на ПКТ стегнової кістки.

Після двох років лікування Фемостоном®, естрадіолу 2 мг + естрадіол/дидрогестерон 2 мг/10 мг, PCT збільшився на 2,6 ± 5,0% (середнє ± стандартне відхилення) у шиї стегна, на 3,5 ± 5,0% (середнє ± стандартне відхилення) у області обертання та на 4,1 ± 7,4% (середнє ± стандартне відхилення) у районі трикутника Ворда. PCT у трьох ділянках стегнової кістки збільшився або залишився незмінним після лікування Femoston®, естрадіолу 2 мг + естрадіол/дидрогестерон 2 мг/10 мг у 71-88% жінок.

Після двох років терапії Фемостоном®, естрадіолу 1 мг + естрадіол/дидрогестерон 1 мг/10 мг, PCT шиї стегнової кістки збільшилася на 2,7 ± 4,2% (середнє ± стандартне відхилення), на 3,5 ± 5,0% (середнє ± стандартне відхилення) у області обертання та на 2,7 ± 6,7% (середнє ± стандартне відхилення) у трикутнику Ворда. PCT у трьох ділянках стегнової кістки збільшився або залишився незмінним після лікування Фемостоном®, естрадіолом 1 мг + естрадіол/дидрогестерон 1 мг/10 мг, у 67-78% жінок.

Фармакокінетика.

Естрадіол

Всмоктування

Всмоктування естрадіолу залежить від розміру частинок: мікронізований естрадіол швидко всмоктується з шлунково-кишкового тракту.

Таблиця 1 показує середні постійні фармакокінетичні значення естрадіолу (E2), естрону (E1) та сульфату естону (E1S) для кожної дози мікронізованого естрадіолу.

Дані подаються як середнє (SD).

Таблиця 1

Естрадіол 1 мг

Параметри	E2	E1	Параметри	E1S
Cmax (pg/mL)	71 (36)	310 (99)	Cmax (ng/mL)	9,3 (3,9)
Cmin (pg/ml)	18,6 (9,4)	114 (50)	Cmin (ng/ml)	2,099 (1,340)
Кавалерія (pg/ml)	30,1 (11,0)	194 (72)	Кавалерія (ng/ml)	4,695 (2,350)
AUC0-24 (pg*h/ml)	725 (270)	4767 (1857)	AUC0-24 (ng*hr/mL)	112,7 (55,1)

Естрадіол 2 мг

Параметри	E2	E1	Параметри	E1S
Cmax (pg/mL)	103,7 (48,2)	622,2 (263,6)	Cmax (ng/mL)	25,9 (16,4)
Cmin (pg/ml)	48(30)	270 (138)	Cmin (ng/ml)	5,7 (5,9)
Кавалерія (pg/ml)	68 (31)	429 (191)	Кавалерія (ng/ml)	13,1 (9,4)
AUC0-24 (pg*hr/mL)	1619 (733)	10209 (4561)	AUC0-24 (ng*hr/mL)	307,3 (224,1)

Поширення

Естрогени визначаються у незв’язаному або зв’язаному стані. Близько 98–99% дози естрадіолу зв’язано з білками плазми, з яких 30–52% — з альбуміном, а близько 46–69% — із глобуліном, що зв’язує статеві гормони (SHBG).

Біотрансформація

Після перорального введення естрадіол активно метаболізується. Основними некон’югованими та кон’югованими метаболітами є естрон і естрон сульфат. Ці метаболіти можуть сприяти естрогенній активності безпосередньо або після перетворення на естрадіол. Сульфат естрону може проходити через ентеропечінковий кровообіг.

Виділення

У сечі основними сполуками є естрон і естрадіол глюкуроніди. Період напіввиведення становить 10–16 годин. Естрогени виділяються у грудне молоко.

Залежність від часу дози

При щоденному пероральному прийомі Фемостону® концентрація естрадіолу досягає рівноваги приблизно за п’ять днів. У більшості випадків стабільна концентрація досягається між 8 і 11 днями введення.

Дидрогестерон

Всмоктування

Після перорального прийому дидрогестерон швидко засвоюється з максимальним Тмаксом 0,5–1,5 години.

У таблиці 2 представлені середні постійні фармакокінетичні значення дирогестерону (D) та дигідродидрогестерону (DHD).

Дані подаються як середнє (SD).

Таблиця 2

Дидрогестерон 10 мг

Параметри	D	SRD
Cmax (ng/mL)	2,54 (1,80)	62,50 (33,10)
Cmin (ng/ml)	0,13 (0,07)	3,70 (1,67)
Кавалерія (ng/ml)	0,42 (0,25)	13,04 (4,77)
AUCτ (ng*h/ml)	10,17 (5,96)	312,90 (114,54)

Після однієї дози їжа затримує досягнення пікових концентрацій дирогестерону в плазмі приблизно на 1 годину, що призводить до зниження пікової концентрації дирогестерону в плазмі приблизно на 20%, не впливаючи на ступінь впливу дирогестерону та DHD.

Поширення

Після перорального введення дирогестерону видимий об’єм розподілу є значним і становить приблизно 22000 л. Дидрогестерон і DHD зв’язуються з білками плазми більш ніж на 90%.

Біотрансформація

Після перорального введення дидрогестерон швидко метаболізується з утворенням ДГД. Рівень основного активного метаболіту 20-дигідрогезестерон (DHD) досягає піку через той самий час, що й дидрогестерон. Рівень ДГД у плазмі значно вищий порівняно з материнською сполукою. Співвідношення AUC і Cmax DHD до дирогестерону становить близько 25 і 20 відповідно. Середній період напіввиведення дирогестерону та DGD становить близько 15 годин. Спільною властивістю всіх метаболітів є збереження конфігурації 4,6-діен-3-один материнської сполуки та відсутність 17-гідроксилювання. Це пояснює відсутність естрогенних та андрогенних ефектів дидрогестерону.

Виділення

Після прийому маркованого дидрогестерону в сечі в середньому виводиться 63% дози. Очевидний загальний кліренс дирогестерону в організмі в плазмі високий і становить приблизно 20 л/хв. Повна елімінація проводиться протягом 72 годин. DHD присутній у сечі переважно як кон’югат із глюкуроновою кислотою.

Залежність від часу дози

Фармакокінетика одноразових і багаторазових доз є лінійною у пероральному діапазоні від 2,5 до 20 мг. Порівняння кінетики одноразових і багаторазових доз показує, що фармакокінетика дидрогестерону та ДГД не змінюється при повторному введенні. Стаціонарні стани зазвичай досягають після 3 днів лікування.

Показання

Гормонозамісна терапія (ГЗТ) для контролю симптомів дефіциту естрогену у жінок у менопаузі не раніше ніж через 6 місяців після останньої менструації.

Профілактика остеопорозу у жінок після менопаузи з високим ризиком переломів. Фемостон® слід застосовувати пацієнтам лише у випадку непереносимості або протипоказань для застосування інших препаратів для профілактики остеопоросу (див. розділ «Особливості застосування»).

Досвід лікування жінок старше 65 років обмежений.

Протипоказання

• Діагностовано в минулому, теперішньому або підозрюваному раку молочної залози;
• встановлені або підозрювані естрогенчутливі пухлини (наприклад, рак ендометрію);
• встановлені або підозрювані пухлини, чутливі до прогестагену;
• історія менінгіоми або менінгіоми;
• вагінальна кровотеча невідомого походження;
• нелікована ендометріальна гіперплазія;
• венозна тромбоемболія, присутня або в анамнезі (тромбоз глибоких вен, легенева емболія);
• наявність тромбофільних розладів (наприклад, дефіцит білка C, протеїна S або антитромбіну, див. розділ «Особливості використання»);
• гостра або недавня тромбоемболічна артеріальна хвороба (наприклад, стенокардія, інфаркт міокарда);
• гостра хвороба печінки або анамнез захворювань печінки, якщо показники функції печінки не нормалізувалися;
• відома гіперчутливість до активних інгредієнтів або до будь-яких додаткових компонентів лікарського заліку;
• Порфірій.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші взаємодії

Жодних досліджень взаємодії лікарських засобів не проводилося.

Ефективність естрогенів і прогестогенів може бути знижена

• Метаболізм естрогенів (і прогестогенів) можна підвищити за рахунок одночасного використання речовин, здатних індукувати ферменти, що беруть участь у метаболізмі ліків. Це особливо стосується ферментів P450 2B6, ZA4, ZA5, ZA7. До них належать протисудомні (фенобарбітал, карбамазепін, фенітоїн) та антибактеріальні/противірусні засоби (наприклад, рифампіцин, рифабутин, невірапін, ефавіренц).
• Хоча відомо, що ритонавір і нельфінавір є потужними інгібіторами CYP450 3A4, A5, A7, вони мають стимулюючий ефект при одночасному використанні зі стероїдними гормонами.
• Рослинні препарати, компонентом яких є перфорований зверобій (Hypericum perforatum), також можуть покращувати метаболізм естрогенів (та прогестогенів) при проходженні CYP450 3A4.
• Клінічно підвищений метаболізм естрогенів і прогестогенів може проявлятися зниженням ефективності та змінами профілю кровотечі.

Вплив ГЗТ на естрогени на інші препарати

Гормональні контрацептиви, що містять естрогени, при одночасному використанні з ламотриджином, значно знижують концентрацію в плазмі через потік глюкуронідів ламотриджину. Це може знизити контроль над атакою. Хоча потенційна взаємодія між гормонозамісною терапією та ламотриджином не була досліджена, очікується, що існує подібна взаємодія, яка може призвести до зниження контролю судом у жінок, які приймають обидва препарати одночасно.

Фармакодинамічні взаємодії

У клінічних випробуваннях лікування вірусу гепатиту C (HCV) комбінацією омбітасміру/паритапревіру/ритонавіру з дасабувіром або без нього, більш ніж у 5 разів вище за верхню межу нормального аланінотрансферази (ALT) значно частіше спостерігалося у жінок, які використовували лікарські засоби, що містять етинілестрадіол, такі як комбіновані гормональні контрацептиви (CHC). У жінок, які приймали лікарські засоби, що містять естрогени, окрім етинілестрадіолу, такі як естрадіол, швидкість підвищення рівня ALT була подібною до рівня жінок, які не отримували естрогенів; Однак, враховуючи обмежену кількість жінок, які приймають інші естрогени, слід бути обережними при одночасному використанні цього препарату з комбінованою терапією омбітасміру/паритапревір/ритонавір з або без дасабувіру, а також з терапією глекапревіром/пібрентасвиром (див. розділ 4.4).

Естрогени можуть порушувати метаболізм інших препаратів.

Естрогени можуть інгібувати ферменти CYP450, які беруть участь у метаболізмі ліків, шляхом конкурентного інгібування. Це слід особливо враховувати у контексті ліків із вузьким терапевтичним індексом, таких як:

• такролімус і циклоспорин A (CYP450, 3A4, 3A3);
• фентаніл (CYP450 3A4);
• теофілін (CYP450 1A2).

Клінічно це може призвести до підвищення рівня таких речовин у плазмі до токсичних концентрацій. Тому може знадобитися ретельний моніторинг рівня препарату протягом тривалого часу, а також зниження дози такролімусу, фентанілу, циклоспорину А та теофіліну.

Особливості застосування

Для лікування симптомів дефіциту естрогену у жінок у менопаузі лікування ГЗТ слід починати лише у випадку, якщо ці симптоми суттєво негативно впливають на якість життя. Ретельна оцінка переваг і ризиків ГЗТ повинна проводитися регулярно щонайменше щорічно, а лікування слід продовжувати лише у випадку, якщо переваги переважають ризики.

Дані про ризики, пов’язані з ГЗТ у лікуванні передчасної менопаузи, обмежені. Однак через низький абсолютний ризик у молодших жінок співвідношення користі до ризику у цих жінок є більш сприятливим, ніж у старших жінок.

Медичне обстеження/подальше спостереження

Перед початком ГЗТ або якщо необхідно відновити ГЗТ після перерви, слід з’ясувати повний медичний анамнез (включаючи сімейний анамнез). Фізичний огляд (включно з гінекологічним оглядом і оглядом молочних залоз) має проводитися з урахуванням анамнезу, протипоказань та резервацій для використання. Під час лікування рекомендується проводити регулярні огляди, частота та обсяг яких визначаються індивідуально. Жінок слід інформувати про те, які зміни в молочних залозах слід повідомляти лікарю або медсестрі (див. розділ «Рак молочної залози»). Оцінка, включно з відповідними методами візуалізації, такими як мамографія, має проводитися відповідно до існуючих скринінгових практик із коригуванням відповідно до індивідуальних клінічних потреб.

Захворювання, при яких необхідно контролювати стан пацієнтів

Якщо будь-який із наступних станів був присутній у минулому та/або погіршився під час вагітності чи попередньої гормональної терапії, пацієнтів слід ретельно контролювати. Слід пам’ятати, що ці стани можуть повторюватися або погіршуватися під час лікування Фемостоном®. До них належать:

• лейоміома (міоми матки) або ендометріоз;
• фактори ризику тромбоемболічного захворювання (див. нижче);
• Фактори ризику для естрогенчутливих пухлин, наприклад, першого ступеня спадкової схильності до раку молочної залози;
• артеріальна гіпертензія;
• захворювання печінки (аденома печінки);
• цукровий діабет з судинними симптомами або без них;
• холелітіаз;
• мігрень або (сильний) головний біль;
• системний червоний вовчак;
• анамнез ендометріальної гіперплазії (див. нижче);
• епілепсія;
• бронхіальна астма;
• отосклероз;

Менінгіома

Виявлення менінгіом (одинарних і множинних) було зафіксовано за допомогою Femoston®. Пацієнтів слід контролювати на наявність ознак і симптомів менінгіом відповідно до клінічної практики. Якщо пацієнту діагностовано менінгіому, будь-яке лікування Фемостоном слід припинити (див. розділ «Протипоказання»). Після припинення лікування спостерігалося зменшення пухлини.

Причини негайного припинення терапії

Гормонозамісну терапію слід негайно припинити у разі протипоказань, а також у таких ситуаціях:

• поява жовтяниці або порушення функції печінки;
• значне підвищення артеріального тиску;
• поява першого мігреневого головного болю;
• вагітність.

Гіперплазія ендометрію та карцинома

У жінок із невидаленою маткою ризик гіперплазії ендометрію та карциноми підвищується при тривалій ГЗТ лише з естрогенами. Спостерігається зростання ризику раку ендометрію серед жінок, які приймають лише естрогенові препарати, коливається від 2 до 12 разів порівняно з тими, хто їх не приймає, залежно від тривалості лікування та дози естрогену (див. розділ 4.4). Після припинення лікування ризик може залишатися підвищеним щонайменше 10 років.

Циклічне поєднання естрогенового препарату з прогестогеном щонайменше 12 днів на місяць/протягом 28-денного циклу, або безперервна комбінована терапія естроген-прогестоген у жінок із збереженою маткою, запобігає надмірному ризику, пов’язаному з використанням лише естрогенових препаратів.

У перші місяці лікування можуть виникати проривні маткові кровотечі або мажучі виділення. Якщо вони виникають після початку лікування або продовжуються після припинення терапії, необхідно з’ясувати причину, зокрема за допомогою біопсії ендометрія, щоб виключити злоякісні новоутворення.

Рак молочної залози

Усі наявні докази свідчать про підвищений ризик раку молочної залози у жінок, які приймають комбіновану ГЗТ з естрогеном і прогестогеном або лише естрогенну гормональну терапію. Цей ризик залежить від тривалості використання.

Комбінована терапія естроген-прогестогеном

І Women’s Health Initiative Study (WHI), рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження, і мета-аналіз проспективних епідеміологічних досліджень послідовно демонстрували підвищений ризик раку молочної залози у жінок, які використовують комбінований естроген-прогестоген. Підвищений ризик стає очевидним приблизно через 3 (1-4) роки (див. розділ 4.4).

Монотерапія естрогеном

Дослідження WHI не виявило підвищеного ризику раку молочної залози у жінок після гістеректомії, які приймали ГЗТ лише з естрогеновими препаратами. В експериментальних дослідженнях переважно повідомляли про невелике підвищення ризику діагнозу раку молочної залози, яке було значно нижчим, ніж у пацієнток, які приймали комбінації естрогенів і прогестогенів (див. розділ 4.4).

Результати великого мета-аналізу показали, що після припинення лікування підвищений ризик з часом зменшується, а час повернення до початкового рівня залежить від тривалості попереднього застосування ГЗТ. У випадках, коли ГЗТ використовується понад 5 років, ризик може зберігатися 10 років або довше.

Рак яєчників

Рак яєчників трапляється значно рідше, ніж рак молочної залози. Епідеміологічні дані широкого метааналізу показали трохи підвищений ризик у жінок, які використовують монотерапію естрогену або комбінацію естроген-прогестоген як гормонозамісну терапію; Цей ризик виникає протягом 5 років і зменшується з часом після припинення терапії. Декілька інших досліджень, зокрема дослідження WHI, свідчать, що використання комбінованої гормональної терапії може бути пов’язане з таким же або трохи нижчим ризиком (див. розділ 4.4).

Венозна тромбоемболія

ГЗТ пов’язана з у 1,3–3 рази підвищеним ризиком венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто тромбозу глибоких вен або легеневої емболії. Виникнення такої патології, ймовірно, відбувається в перший рік гормональної терапії (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти з відомими тромбофільними ускладненнями мають підвищений ризик ВТЕ, і гормональна терапія може додатково підвищити цей ризик. Тому гормональна замісна терапія протипоказана цій групі пацієнтів (див. розділ «Протипоказання»).

Загальновизнані фактори ризику ВТЕ: вживання естрогену, старший вік, серйозні хірургічні втручання, тривала іммобілізація, ожиріння (ІМТ > 30 кг/м2), вагітність/післяпологовий період, системний червоний вовчак (СКВ) та рак. Немає консенсусу щодо ролі варикозних вен у розвитку ВТЕ.

Як і у всіх пацієнтів після операції, необхідно вжити заходів для запобігання ВТЕ після операції. Якщо після планової операції очікується тривала іммобілізація, рекомендується припинити ГЗТ за 4-6 тижнів до втручання. Лікування можна відновити лише тоді, коли жінка повністю відновить рухливість.

Жінкам без історії ВТЕ, але з родичами першого ступеня тромбозу в ранньому віці, можна запропонувати скринінг після ретельного обговорення його обмежень (лише частина тромбільних розладів виявляється під час скринінгу).

Якщо виявлено вроджений тромбофільний розлад з історією тромбозу у членів родини, або якщо розлад є тяжким (наприклад, антитромбін, протеїн S, або дефіцит білка C, або комбінація цих розладів), гормональна терапія протипоказана.

У жінок, які вже проходять терапію антикоагулянтами, слід ретельно зважувати переваги та ризики ГЗТ.

Якщо ВТЕ розвивається після початку терапії, препарат слід негайно припинити. Пацієнтів слід попереджати про негайну консультацію з лікарем, якщо вони відчувають потенційні симптоми тромбоемболії (наприклад, болісне набрякання ноги, раптовий біль у грудях, задишку).

Ішемічна хвороба серця (ХХС)

Немає доказів із рандомізованих контрольованих досліджень захисту від інфаркту міокарда у жінок з ВСН або без, які приймали комбіновану ГЗТ з естрогеном і прогестогеном або лише з естрогеном.

Комбінована терапія естроген-прогестогеном

Відносний ризик ВСН при використанні комбінованої ГЗТ з естрогеном і прогестогеном дещо підвищений. Оскільки базовий абсолютний ризик ВСНС сильно залежить від віку, кількість додаткових випадків ВСНС через використання естрогенів і прогестогенів дуже мала у здорових жінок наближення менопаузи, але зростає у старшому віці.

Монотерапія естрогеном

Дані рандомізованих контрольованих досліджень не показали підвищеного ризику ВПС у жінок після гістеректомії, які приймали монотерапію естрогеном.

Ішемічний інсульт

Комбінована терапія естроген-прогестогеном та монотерапія естрогену пов’язані з у 1,5 рази підвищеним ризиком ішемічного інсульту. Відносний ризик не змінюється з віком чи часом після менопаузи. Однак, оскільки базовий абсолютний ризик інсульту значною мірою залежить від віку, загальний ризик інсульту у жінок, які приймають ГЗТ, зростає з віком (див. розділ 4.4).

Інші умови

• Естрогени можуть спричиняти затримку рідини, тому пацієнтів із порушенням функції серця або нирок слід ретельно контролювати.
• Жінок із попередньою гіпертригліцеридемією слід ретельно контролювати під час замісної естрогенної або гормонозамісної терапії, оскільки в рідкісних випадках у жінок із цією патологією рівень тригліцеридів у плазмі значно підвищується під час лікування естрогеном, що призводить до панкреатиту.
• Екзогенні естрогени можуть викликати або погіршувати симптоми спадкового та набутого ангионабряку.
• Естрогени підвищують рівень тироксин-зв’язувального глобуліну (ТТГ), що призводить до підвищення циркуляції гормонів щитоподібної залози, що вимірюється за рівнем йоду, зв’язаного з білком (YB), рівнями Т4 (у колонці або радіоімунному аналізі) або рівнями Т3 (за методом радіоімунального аналізу). Поглинання трийодотиреоніну (Т3) знижується внаслідок підвищення рівня ТШО. Концентрації вільного трійодотироніну (T3) та тироксину (T4) не змінюються. Рівні інших білків, що зв’язують сироватку, — глобуліну, що зв’язує кортико, (CSG) та глобуліну, що зв’язує статеві гормони (SHBG), можуть підвищуватися, що призводить до підвищення концентрації кортикостероїдів і статевих гормонів у крові. Концентрації вільних та/або біологічно активних гормонів не змінюються. Концентрації інших білків плазми (ангіотензин-реніновий субстрат, альфа-I-антитрипсин, церулоплазмін) можуть зростати.
• ГЗТ не покращує когнітивні функції. Існують деякі докази підвищеного ризику можливої деменції у жінок, які починають довготривалу комбіновану або ГЗТ лише з естрогеном у віці понад 65 років.

• Пацієнтів із рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, повний дефіцит лактази або синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції, не слід приймати.
• Фемостон® не є контрацептивом.

Підвищення рівня ALT

У клінічних дослідженнях пацієнтів, які лікувалися від інфекції вірусом гепатиту C (HCV) комбінацією омбітасміру/парітапревіру/ритонавіру з або без дасабувіру, рівень ALT вище ніж у 5 разів перевищував верхню межу нормального рівня ALT значно частіше у жінок, які використовували медичні засоби. Продукти, що містять етинілістрадіол, такі як комбіновані гормональні контрацептиви (CHC). Крім того, серед пацієнтів, які лікувалися глекапревіром/пібрентасміром, спостерігалося підвищення рівня ALT у жінок, які використовували лікарські засоби, що містять етинілестрадіол, такі як CHC. У жінок, які приймали лікарські засоби, що містять естрогени, окрім етинілестрадіолу, такі як естрадіол, швидкість підвищення рівня ALT була подібною до рівня жінок, які не отримували естрогенів; Однак, враховуючи обмежену кількість жінок, які приймають інші естрогени, слід проявляти обережність при одночасному використанні цього препарату з комбінованою терапією омбітасвір/паритапревір/ритонавір з або без терапії Дасабувіром і глекапревіром/пібрентасвиром (див. розділ 4.4).

Використовуйте під час вагітності або лактації.

Вагітність

Фемостон® не призначений для використання під час вагітності. Якщо під час лікування Femostone® настає вагітність, препарат слід негайно припинити припинення.

Недостатньо даних щодо використання естрадіолу/дидрогестерону у жінок під час вагітності.

Наукова література повідомляє, що використання певних прогестогенів пов’язане з підвищеним ризиком гіпоспадії. Однак через фактори, що супроводжують вагітність, неможливо остаточно визначити, чи сприяють прогестогени розвитку гіпоспадії.

Сьогодні результати більшості епідеміологічних досліджень, що стосуються випадкового впливу комбінації естрогенів і прогестогенів на плід, свідчать, що для плода немає тератогенного чи токсичного ризику.

Грудне вигодовування

Фемостон® не призначений для використання під час грудного вигодовування.

Вплив на здатність завагітніти.

Фемостон® не призначений для використання жінками репродуктивного віку.

Здатність впливати на швидкість реакції під час керування транспортними засобами або іншими механізмами.

Femoston® не має або майже не впливає на здатність керувати або керувати іншими машинами.

Дозування (позологія) та спосіб введення

Фемостон® вводиться перорально щодня за безперервним послідовним режимом, описаним нижче.

Лікування починається з прийому однієї таблетки з 1 мг або 2 мг естрадіолу один раз на день, щодня протягом перших 14 днів 28-денного циклу.

Після цього, протягом наступних 14 днів, приймайте 1 таблетку з 1 мг або 2 мг естрадіолу та 10 мг дидрогестерону раз на день, відповідно до 28-денного календаря.

Після завершення 28-денного циклу, на 29-й день, слід негайно розпочати новий 28-денний цикл.

Цикли лікування слідують один за одним і є безперервними.

Для лікування дефіциту естрогену у жінок у постменопаузі слід приймати найнижчу ефективну дозу як початкову та підтримуючу дозу, а тривалість періоду лікування — найкоротшою (див. також розділ 4.4).

Загалом, послідовне комбіноване лікування слід починати з Фемостону®, естрадіолу 1 мг + естрадіол/дидрогестерон 1 мг/10 мг.

Дозу слід коригувати індивідуально залежно від клінічної відповіді.

У жінок, які не використовують гормонозамісну терапію, або у жінок, які переходять з безперервної комбінованої замісної терапії, лікування можна розпочати у зручний день. У жінок, які переходять від циклічної або безперервної послідовної гормонозамісної терапії, лікування слід розпочати негайно наступного дня після завершення попереднього циклу.

Якщо пігулка пропущена, рекомендується продовжувати після прийому наступної таблетки, не приймаючи пропущену таблетку. Під час прийому таблетки ймовірність проривної кровотечі або мажучих виділень може зростати.

Фемостон® можна приймати як з їжею, так і без нього.

Діти.

Не рекомендується використовувати Фемостон® для цієї категорії пацієнтів.

Передозування

І естрадіол, і дидрогестерон — це речовини з низькою токсичністю. У випадку передозування можуть виникати такі симптоми, як нудота, блювання, чутливість грудей, запаморочення, біль у животі, сонливість/втома та кровотеча від відміни. Малоймовірно, що у разі передозування знадобиться конкретне або симптоматичне лікування.

Наведена вище інформація також стосується передозування у дітей.

Небажані наслідки

Найпоширенішими побічними реакціями у пацієнтів, які отримували естрадіол/дидрогестерон під час клінічних досліджень, були головний біль, біль у животі, біль/чутливість у грудях та біль у попереку.

Під час клінічних досліджень (n=5108) побічні реакції, представлені в Таблиці 3, спостерігалися з такою частотою:

Таблиця 3

Класи органних систем згідно з MedDRA	Дуже часто (≥ 1/10)	Часто (≥ 1/100, <1/10)	Рідкісні (≥ 1/1000, < 1/100)	Рідкісні (≥ 1/10000 к < 1/1000)
Інфекції та паразитарні хвороби		Вагінальний кандидоз	Синдром, схожий на цистит
Доброякісні, злоякісні та невизначені новоутворення			Збільшення розміру міом
Порушення крові та лімфатичної системи				Гемолітична анемія*
Порушення імунної системи			Гіперчутливість
Психічні розлади		Депресія, нервозність	Вплив на лібідо
Розлади центральної нервової системи	Головний біль	Мігрень, запаморочення		Менінгіома*
Захворювання очей				Збільшена кривизна рогівки*. Непереносимість контактних лінз*
Серцеві захворювання				Інфаркт міокарда
Судинні захворювання			Венозна тромбоемболія**, артеріальна гіпертензія, периферичні судинні захворювання, варикозне розширення вен	Інсульт*
Розлади шлунково-кишкового тракту	Біль у животі	Нудота, блювання, Метеоризм	Диспепсія
Порушення гепатобіліарної системи			Порушення функції печінки (у деяких випадках жовтяниця, астенія або нездужання та біль у животі), захворювання жовчного міхура
Захворювання шкіри та підшкірної тканини		Алергічні реакції на шкірі (наприклад, висип, кропив’янка, свербіж)		Ангіонабряк, вузловий еритема*, судинна пурпура; Хлоазма або мелазма, яка може зберігатися при припиненні лікування*
Порушення опорно-рухового апарату та сполучної тканини	Біль у спині			Спазми нижніх кінцівок*
Репродуктивна система та захворювання молочних залоз	Біль/чутливість у грудях	Менструальні розлади (зокрема постменопаузальні мажучі виділення, метрорагія, менорагія, оліго/аменорея, нерегулярна менструація, дисменорея); Тазовий біль, шийні виділення	Збільшення грудей, передменструальний синдром (ПМС)
Загальні розлади та реакції на місці ін’єкції		Астенічні стани (астенія, втома, погане здоров’я), периферичні набряки
Відхилення від норми, виявлені внаслідок огляду		Набір ваги	Втрата ваги

*До «рідкісної» частоти додаються побічні реакції, отримані з спонтанних звітів, які не були виявлені під час клінічних досліджень.

** Детальніше дивіться нижче.

Ризик раку молочної залози

У жінок, які приймали комбіновану терапію естроген-прогестогеном, було зафіксовано до 2 разів підвищений ризик діагнозу раку молочної залози понад 5 років.

Підвищений ризик у жінок, які приймають монотерапію естрогеном, нижчий, ніж у жінок, які приймають комбіновану терапію естрогеном і прогестогеном.

Рівень ризику залежить від тривалості використання (див. розділ «Особливості використання»).

Нижче наведено абсолютну оцінку ризику від Ініціативи жіночого здоров’я (WHI), найбільшого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження та найбільшого метааналізу проспективних епідеміологічних досліджень.

Таблиця 4

Найбільший метааналіз проспективних епідеміологічних досліджень

Додатковий ризик раку молочної залози після 5 років використання був розрахований у жінок з індексом маси тіла 27 (кг/м²)

Вік на початку гормональної терапії (роки)	Кількість випадків на 1000 жінок, які ніколи не користувалися ГЗТ протягом 5 років (50-54 роки)1	Коефіцієнт ризику	Кількість додаткових випадків на 1000 жінок, які використовують ГЗТ, через 5 років
ГЗТ лише з естрогенами
50	13,3	1,2	2,7
ГЗТ із комбінацією естрогену та прогестогену
50	13,3	1,6	8,0
Примітка: Оскільки захворюваність на рак молочної залози відрізняється в кожній країні ЄС, кількість додаткових випадків раку молочної залози також змінюватиметься пропорційно. 1 На основі базових показників захворюваності 2015 року в Англії серед жінок з індексом маси тіла 27 (кг/м²).

Таблиця 5

Додатковий ризик раку молочної залози після 10 років використання був розрахований у жінок з індексом маси тіла 27 (кг/м²)

Вік на початку гормональної терапії (роки)	Кількість випадків на 1000 жінок, які ніколи не використовували ГЗТ протягом 10 років (50-59 років1)	Коефіцієнт ризику	Кількість додаткових випадків на 1000 жінок, які використовують ГЗТ після 10 років
ГЗТ лише з естрогенами
50	26,6	1,3	7,1
ГЗТ із комбінацією естрогену та прогестогену
50	26,6	1,8	20,8
1На основі базових показників захворюваності в Англії у жінок з індексом маси тіла 27 (кг/м2) за 2015 рік. Примітка: Оскільки захворюваність на рак молочної залози відрізняється в кожній країні ЄС, кількість додаткових випадків раку молочної залози також змінюватиметься пропорційно.

Таблиця 6

Дослідження WHI у США: Додатковий ризик раку молочної залози після 5 років використання

Віковий діапазон (роки)	Кількість випадків на 1000 жінок у групі плацебо протягом 5 років	Коефіцієнт ризику та 95% довірчий інтервал (ДІ)	Кількість додаткових випадків на 1000 жінок, які використовують ГЗТ протягом 5 років (95% ДІ)
Гормонозамісна монотерапія з естрогеном TKE
50–79	21	0,8 (0,7–1,0)	4 (–6–0)2
FGE + MPA комбінований естроген-прогестоген ГЗТ‡
50–79	17	1,2 (1,0–1,5)	+4 (0–9)
‡ У обмеженому аналізі жінок, які не використовували ГЗТ до початку дослідження, не було чіткого ризику протягом перших 5 років лікування; через 5 років ризик був вищим, ніж у тих, хто не використовував ГЗТ. 2 дослідження WHI у жінок без матки, які не показали підвищення ризику раку молочної залози. CGE – кон’югований кінський естроген, MPA – медроксипрогестерон ацетат

Ризик раку ендометрію

Жінки після менопаузи з збереженою маткою

Ризик раку ендометрію становить близько 5 випадків на кожні 1000 жінок із збереженою маткою, які не приймають гормональну терапію.

ГЗТ лише на основі естрогену не рекомендується жінкам із збереженою маткою, оскільки вона підвищує ризик розвитку раку ендометрію (див. розділ «Особливості використання»). Залежно від тривалості монотерапії естрогеном і дози естрогену, підвищений ризик раку ендометрію в епідеміологічних дослідженнях коливався від 5 до 55 додаткових випадків, діагностованих у кожних 1000 жінок віком від 50 до 65 років.

Додавання прогестогену до монотерапії естрогеном щонайменше 12 днів за цикл може запобігти цьому підвищенню ризику. У дослідженні Million Women використання комбінованої (послідовної або безперервної) гормональної терапії протягом п’яти років не підвищило ризик раку ендометрія (коефіцієнт ризику 1,0 (0,8–1,2)).

Рак яєчників

Використання ГЗТ лише на основі естрогену або комбінованої естроген-прогестогенної ГЗТ було пов’язане з дещо підвищеним ризиком раку яєчників (див. розділ 4.4).

Дані метааналізу з 52 епідеміологічних досліджень повідомили про підвищений ризик раку яєчників у жінок, які використовували ГЗТ, порівняно з жінками, які ніколи не застосовували ГЗТ (співвідношення ризику 1,43, 95%; довірчий інтервал (ДІ) 1, 31-1,56). У жінок віком від 50 до 54 років, які використовували ГЗТ протягом 5 років, це викликало додатковий випадок на 2000 жінок. У жінок віком від 50 до 54 років, які не використовували ГЗТ, рак яєчників діагностують приблизно у 2 з 2000 жінок протягом 5 років.

Ризик венозної тромбоемболії

ГЗТ пов’язана з у 1,3–3 рази підвищеним ризиком венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто тромбозу глибоких вен або легеневої емболії. Поява цього явища більш імовірна у перший рік використання гормональної терапії (див. розділ «Особливості використання»). Нижче наведено результати досліджень WHI.

Таблиця 7

Дослідження WHI: додатковий ризик VTE протягом 5 років використання

Віковий діапазон (роки)	Кількість випадків на 1000 жінок у групі плацебо протягом 5 років	Коефіцієнт ризику та 95% ДІ	Кількість додаткових випадків на 1000 жінок, які приймають ГЗТ протягом 5 років (95% ДІ)
Пероральна гормонозамісна естрогенова монотерапія3
50–59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (–3–10)
Пероральна комбінація естрогену та прогестогену
50–59	4	2,3 (1,2–4,3)	5 (1–13)

³ Дослідження у жінок без матки.

Ризик ішемічної хвороби серця

Ризик ішемічної хвороби серця трохи підвищений у жінок, які приймають комбіновану естроген-прогестогенну гормональну терапію віком понад 60 років (див. розділ «Особливості застосування»).

Ризик ішемічного інсульту

Використання монотерапії естрогеном та комбінованої естроген-прогестогенної ГЗТ пов’язане з відносним ризиком ішемічного інсульту у 1,5 рази. Ризик геморагічного інсульту не зростає на тлі використання гормональної терапії.

Відносний ризик не залежить від віку чи тривалості використання, але оскільки базовий ризик сильно залежить від віку, загальний ризик інсульту у жінок, які приймають ГЗТ, зростає з віком (див. розділ 4.4).

Таблиця 8

Об’єднані дані досліджень WHI: додатковий ризик ішемічного інсульту4 протягом 5 років використання

Віковий діапазон (роки)	Кількість випадків на 1000 жінок у групі плацебо протягом 5 років	Коефіцієнт ризику та 95% ДІ	Кількість додаткових випадків на 1000 жінки, які приймають ГЗТ протягом 5 років (95% ДІ)
50–59	8	1,3 (1,1–1,6)	3 (1–5)

⁴ Різниці між ішемічним і геморагічним інсультом не було.

Інші побічні реакції, зафіксовані у зв’язку з терапією естрогеном/прогестогеном (включно з естрадіолом/дидрогестероном):

• Доброякісні, злоякісні та з невизначеною етіологією: естроген-залежні новоутворення, як доброякісні, так і злоякісні, наприклад, рак ендометрія та рак яєчників; збільшення розміру прогестоген-залежних новоутворень (наприклад, менінгіом);
• розлади імунної системи: системний червоний вовчак (СКВ);
• метаболічні та харчові розлади: гіпертригліцеридемія;
• Порушення ЦНС: можлива деменція, хорея, загострення епілепсії;
• судинні захворювання: артеріальний тромбоемболізм;
• Шлунково-кишкові розлади: панкреатит (у жінок з попередньою гіпертригліцеридемією);
• Захворювання шкіри та підшкірної тканини: мультиформна еритема;
• Захворювання нирок і сечовивідних шляхів: нетримання сечі;
• порушення репродуктивної системи та молочних залоз: фіброзозні зміни молочних залоз, ерозія шийки матки;
• вроджені та спадкові генетичні захворювання: погіршення ходу порфірії;
• Відхилення від норми, виявлені внаслідок обстеження: загальний рівень гормонів щитоподібної залози підвищується.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дозволяє контролювати співвідношення користі та ризику цього лікарського засобу. Медичні та фармацевтичні працівники, а також пацієнти або їхні юридичні представники повинні повідомляти про всі випадки підозрюваних побічних реакцій і низької ефективності лікарського засобу через Автоматизовану систему інформації з фармаконагляду за посиланням: https://aisf. Губернатор грудня UA.

Термін зберігання

3 роки.

Умови зберігання

Зберігайте в оригінальній упаковці при температурі не більше 30 °C. Зберігайте подалі від дітей.

Упаковка

Комбінований пакет: 28 таблеток у пухирі (14 таблеток з плівковим покриттям, біла по 1 мг кожна + 14 таблеток з плівковим покриттям, сіра 1 мг/10 мг у пухирі). 1, 2 або 3 пухирі на коробку.

Комбі-пак: 28 таблеток у пухирі (14 таблеток з плівковим покриттям, цегляно-червоні по 2 мг кожна + 14 таблеток з плівковим покриттям, жовті 2 мг/10 мг у блістері). 1, 2 або 3 пухирі на коробку.

 

Виробник

Abbott Biologicals B.V.

Адреса

Веервег 12, 8121 АА Ольст, Нидерланды/ Veerweg 12, 8121 AA Olst, Нідерланди.