Склад

активна речовина: метформін гідрохлорид;

1 таблетка 500 мг, покрита плівкою, містить 500 мг метформіну гідрохлориду, що відповідає 390 мг метформіну;

1 таблетка з плівковим покриттям 850 мг містить 850 мг метформіну гідрохлориду, що відповідає 662,90 мг метформіну;

1 таблетка з плівковим покриттям 1000 мг містить 1000 мг метформіну гідрохлориду, що відповідає 780 мг метформіну;

Додаткові речовини: повідон K 30, стеарат магнію;

Плівкове покриття для таблеток 500 мг, 850 мг: гіпромелоза;

Плівкове покриття для таблеток 1000 мг: Opadray Clea (гіпромелоза, макрогол 400, макрогол 8000).

Форма дозування

Таблетки, покриті плівкою.

Основні фізичні та хімічні властивості:

Таблетки з плівковим покриттям, 500 мг, 850 мг: круглі таблетки з двоопуклою поверхнею, білі, покриті плівкою;

Таблетки з плівковим покриттям вагою 1000 мг: овальні таблетки з двоопуклою поверхнею, білі, покриті плівкою, з вирізом з обох боків і гравіюванням «1000» з одного боку.

Фармакологічна група

Препарати, що впливають на травну систему та метаболізм. Антидіабетичні препарати. Пероральні гіпоглікемічні препарати, крім інсулінів. Бігуаніди. Код ATC A10B A02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Метформін — це бігуанид із антигіперглікемічним ефектом, який насправді є гіперглікемією і є корисним після неї. Він не стимулює секрецію інсуліну і не викликає гіпоглікемічного ефекту.

Метаформування також знижує гіперінсулінемію, а в поєднанні з інсуліном зменшує потребу в інсуліні.

Метформін має антигіперлікемічний ефект для додаткової кількості механізмів:

• Метформін знижує вироблення глюкози в печах, метформін сприяє периферійному наповненню та використанню глюкози, частково шляхом зниження рівня інсуліну;
• Метформін змішується з глюкозою в кишечнику: кровообіг прискорюється, годування їжею зменшується. Додаткові механізми дії на організм включають підвищення активності глюкагоноподібного пептиду 1 (GLP-1) та зниження резорбції жіночих кислот. метформін, який містить мікробіом кишечника;
• Метформін може покращувати ліпідний профіль у пацієнтів із гіперліпідемією.

У клінічних дослідженнях під час стагнації метформіну вага пацієнта поступово або поступово зменшувалася.

Метформін є активатором аденозинмонофосфатної білкінази (AMPK) і сприяє транспортній активності всіх типів мембранних транспортерів глюкози (GLUT).

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Після прийому перорального метформіну час досягнення максимальної концентрації (Cmax) становить близько 2,5 годин (Tmax). Абсолютна біодоступність метформіну у вигляді таблеток 500 мг або 800 мг становить близько 50-60% у здорових добровольців. Після перорального введення частка, яка не була всмоктана і виділяється з фекаліями, становить 20-30%.

Після перорального введення всмоктування метформіну є насиченим і неповним.

Вважається, що поглинання метформіну є нелінійним. При використанні метформіну у рекомендованих дозах і схемах дозування стабільна концентрація в плазмі досягається протягом 24–48 годин і становить менше 1 мкг/мл. У контрольованих клінічних дослідженнях максимальний рівень метформіну (Cmax) у плазмі не перевищував 5 мкг/мл, навіть при максимальних дозах.

При одночасному прийомі їжі засвоєння метформіну зменшується або дещо сповільнюється.

Після перорального введення при дозі 850 мг було зафіксовано зниження максимальної концентрації в плазмі на 40%, AUC на 25% та збільшення максимальної концентрації в плазмі на 35 хвилин. Клінічне значення цих змін невідоме.

Дистрибуція.

Зв’язування з білками плазми є незначним. Метформін проникає в еритроцити. Максимальна концентрація в крові нижча за максимальну в плазмі крові, а час досягнення приблизно такий самий. Еритроцити, найімовірніше, є вторинним компартментом розподілу метформіну. Середній об’єм розподілу (Vd) коливається від 63 до 276 л.

Метаболізм.

Метформін виводиться без змін у сечу. У людей не виявлено жодних метаболітів.

Виділення.

Нирковий кліренс метформіну становить > 400 мл/хв, що свідчить про те, що метформін виводиться шляхом гломерулярної фільтрації та трубчастої секреції. Після перорального введення період напіввиведення становить близько 6,5 годин. При порушеній функції нирок кліренс нирок зменшується пропорційно до кліренсу креатиніну, і тому період напіврозпаду елімінації збільшується, що призводить до підвищення рівня метформіну в плазмі.

Спеціальні групи пацієнтів.

Ниркова недостатність.

Обмежені дані доступні у пацієнтів із помірними порушеннями нирок, тому неможливо точно оцінити системний вплив метформіну в цій групі пацієнтів порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Тому необхідно коригувати дозу відповідно до клінічної ефективності/переносимості (див. «Дозування та введення»).

Діти.

Внаслідок однодозового дослідження метформіну гідрохлориду 500 мг фармакокінетичний профіль у педіатричних пацієнтів був подібний до здорових дорослих.

Дані про використання кількох доз обмежені одним дослідженням.

Після повторного введення 500 мг метформіну двічі на день протягом 7 днів пікова концентрація в плазмі (Cmax) та системний вплив (AUC0-t) зменшилися приблизно на 33% і 40% відповідно у педіатричних пацієнтів порівняно з дорослими пацієнтами з діабетом, які отримували повторні дози по 500 мг двічі на день протягом 14 днів.

Оскільки доза титрується індивідуально на основі глікемічного контролю, наведена вище інформація має обмежене клінічне значення.

Показання

Цукровий діабет 2 типу з неефективною дієтичною терапією та режимом фізичних вправ, особливо у пацієнтів із надмірною вагою:

• як монотерапію або як частину комбінованої терапії з іншими пероральними гіпоглікемічними засобами або інсуліном для лікування дорослих;
• як монотерапія або в рамках комбінованої терапії з інсуліном для лікування дітей віком від 10 років до підлітків.

Зменшити ускладнення цукрового діабету у дорослих пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та надмірною вагою як препарат першої лінії після неефективної дієтичної терапії.

Протипоказання

• Гіперчутливість до метформіну або будь-якого іншого компонента препарату;
• будь-якого виду гострого метаболічного ацидозу (наприклад, молочний ацидоз, діабетичний кетоацидоз);
• діабетична прекома;
• тяжке порушення нирок (швидкість клубочкової фільтрації (GFR) < 30 мл/хв);
• гострі стани, що виникають з ризиком розвитку ниркової дисфункції, такі як: зневоднення, тяжкі інфекційні захворювання, шок;
• захворювання, які можуть призвести до розвитку тканинної гіпоксії (особливо гострих захворювань або загострення хронічних захворювань): декомпенсована серцева недостатність; дихальна недостатність; нещодавній інфаркт міокарда; шок;
• печінкова недостатність, гостре алкогольне отруєння, алкоголізм.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші взаємодії

Комбінації, які не рекомендується використовувати.

Алкоголь. Алкогольна інтоксикація пов’язана з підвищеним ризиком молочного ацидозу, особливо при голоді, недоїдання або недостатності печінки.

Радіопак з йодом. Пацієнти повинні припиняти прийом метформіну до або під час дослідження і не слід відновлювати раніше ніж через 48 годин після дослідження, а також лише після повторної оцінки та встановлення стабільної ниркової функції (див. розділ 4.4, а також «Дозування» і «Заходи безпеки при використанні»).

Комбінації, які слід використовувати з обережністю. Деякі препарати, такі як нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи інгібітори селективної циклооксигенази (COX) II, інгібітори ферменту, що перетворює ангіотензин (ACE), антагоністи рецепторів ангиотензину II та діуретики, особливо петлеві діуретики. Виникнення молочного ацидозу. На початку лікування згаданими лікарськими засобами або при їх поєднанні з метформіном необхідно ретельно контролювати функцію нирок.

Препарати з гіперглікемічним ефектом (системні та місцеві глюкокортикостероїди, симпатоміметика). Рівень глюкози в крові слід контролювати частіше, особливо на початку лікування. Під час і після припинення сумісної терапії дозу глюкофагу® слід скоригувати.

Органічні катіонні транспортери (OCT)

Метформін є субстратом як транспортерів OCT1, так і OCT2.

Одночасне застосування метформіну з:

• Інгібітори OCT1 (наприклад, верапаміл) можуть знижувати ефективність метформіну;
• Індуктори OCT1 (наприклад, рифампіцин) можуть підвищувати шлунково-кишкове всмоктування та ефективність метформіну;
• Інгібітори OCT2 (такі як циметидин, долутегравір, ранолазин, триметоприм, вандетанін, ізовуконазол) можуть зменшувати ниркове виведення метформіну з відповідним підвищенням концентрації метформіну в плазмі;
• Як інгібітори OCT1, так і OCT2 (такі як крізотиніб, олапаріб) можуть впливати на ефективність і ниркове виведення метформіну.

Тому рекомендується особлива обережність при одночасному застосуванні цих препаратів разом із метформіном, особливо у пацієнтів із порушеною функцією нирок, оскільки концентрація метформіну в плазмі може зрости. За потреби слід розглянути можливість коригування дози метформіну, оскільки інгібітори/індуктори ОКТ можуть впливати на ефективність метформіну.

Особливості застосування

Молочний ацидоз — це дуже рідкісне, але тяжке метаболічне ускладнення, найчастіше виникаючи при гострому погіршенні функції нирок, серцево-пульмональній хворобі або сепсисі. При гострому погіршенні функції нирок накопичується метформін, що підвищує ризик молочного ацидозу.

У разі зневоднення (сильна діарея або блювання, лихоманка або зниження споживання рідини) рекомендується тимчасово припинити прийом метформіну та звернутися за медичною допомогою.

Пацієнтам, які отримують метформін, слід бути обережними при початку лікування препаратами, які можуть гостро порушувати функцію нирок (наприклад, антигіпертензивні препарати, діуретики та НПЗП). Інші фактори ризику молочного ацидозу включають надмірне вживання алкоголю, печінкову недостатність, недостатньо контрольований цукровий діабет, кетоз, тривале голодування та будь-які стани, пов’язані з гіпоксією, а також супутне вживання лікарських засобів, які можуть призвести до молочного ацидозу (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти та/або їхні опікуни повинні бути поінформовані про ризик молочного ацидозу. Характерними ознаками молочного ацидозу є ацидотична задишка, біль у животі, м’язові судоми, астенія та гіпотермія, а також може виникнути кома в майбутньому. Якщо з’являється будь-який симптом молочного ацидозу, пацієнт повинен негайно припинити прийом метформіну та звернутися до лікаря.

Молочний ацидоз характеризується діагностичними лабораторними параметрами: зниженням pH крові (< 7,35), підвищенням концентрації лактату в крові в крові (> 5 ммоль/л), збільшенням аніонного інтервалу та збільшенням співвідношення лактат/піруват.

Функція нирок. GFR слід оцінювати перед початком лікування та регулярно після лікування (див. розділ 4.4). Метформін протипоказаний пацієнтам з GFR < 30 мл/хв і має тимчасово припиняти прийом у випадку захворювань, що змінюють функцію нирок (див. розділ 4.4).

Серцева функція. Пацієнти з серцевою недостатністю мають вищий ризик гіпоксії та ниркової недостатності. Метформін може застосовуватися у пацієнтів зі стабільною хронічною серцевою недостатністю за регулярним моніторингом серцевої та ниркової функції. Метформін протипоказаний пацієнтам з гострою та нестабільною серцевою недостатністю (див. розділ 4.4).

Радіопак з йодом. Внутрішньосудинне введення контрастних матеріалів, що містять йод, може спричинити нефропатію, викликану контрастом, що призводить до накопичення метформіну та підвищеного ризику молочного ацидозу. Пацієнтам слід припиняти прийом метформіну до або під час дослідження, і не слід відновлювати його до 48 годин після дослідження і лише після повторної оцінки та стабільного стану функції нирок (див. розділи «Дозування та введення» та «Взаємодія з іншими пацієнтами»). ліки та інші типи взаємодій»).

Хірургічне втручання. Метформін слід припиняти під час операції, проведеної під загальним, спинномозковим або епідуральним наркозом, і не слід відновлювати до 48 годин після операції або відновлення орального харчування, а також лише після повторної оцінки та стабільного стану ниркової функції.

Діти. Перед початком лікування метформіном необхідно підтвердити діагноз цукрового діабету 2 типу. Згідно з результатами щорічних контрольованих клінічних досліджень, вплив метформіну на ріст і статеве дозрівання у дітей не був розкритий. Однак немає даних про вплив метформіну на ріст і статеве дозрівання при тривалому використанні метформіну, тому рекомендується ретельний моніторинг цих параметрів у дітей, які лікуються метформіном, особливо під час статевого дозрівання.

Діти від 10 до 12 років. Згідно з результатами контрольованих клінічних досліджень за участю 15 дітей віком від 10 до 12 років, ефективність і безпека метформіну для цієї групи пацієнтів не відрізнялися від рівня для старших дітей і підлітків. Препарат слід застосовувати з максимальною обережністю дітям віком від 10 до 12 років.

Інші заходи безпеки. Пацієнти повинні дотримуватися дієти, рівномірного споживання вуглеводів протягом дня. Пацієнти з надмірною вагою повинні продовжувати дотримуватися низькокалорійної дієти. Метаболізм вуглеводів у пацієнтів слід регулярно контролювати.

Метформін може знижувати рівень вітаміну B12 у сироватці. Ризик низького рівня вітаміну B12 зростає зі збільшенням дози метформіну, тривалістю лікування та/або наявністю факторів ризику, відомих як дефіцит вітаміну B12. Якщо підозрюється дефіцит вітаміну B12 (наприклад, анемія або невропатія), слід контролювати рівень вітаміну B12 у сироватці. Пацієнти з факторами ризику дефіциту вітаміну B12 можуть потребувати контролю рівня вітаміну B12. Терапію метформіном слід продовжувати, доки вона переноситься і не протипоказана, а відповідно до чинних клінічних рекомендацій надається відповідне коригувне лікування дефіциту вітаміну B12.

Монотерапія метформіном не викликає гіпоглікемію, але слід бути обережним при одночасному використанні метформіну з інсуліном або іншими пероральними гіпоглікемічними агентами (наприклад, сульфонілмочовиною або меглітинідами).

Використовуйте під час вагітності або лактації.

Вагітність. Неконтрольована гіперглікемія в період до зачаття та під час вагітності пов’язана з підвищеним ризиком вроджених аномалій, втрати вагітності, гіпертонії, спричиненої вагітністю, прееклампсії та перинатальної смертності. Важливо підтримувати рівень глюкози в крові якомога ближче до норми протягом усієї вагітності, щоб зменшити ризик побічних ефектів гіперглікемії на матір і її дитину.

Метформін перетинає плаценту в кількостях, які можуть сягати рівня материнської концентрації.

Велика кількість даних про вагітних жінок (понад 1000 результатів впливу) з когортного дослідження на основі реєстру, а також опублікованих мета-аналізів і клінічних досліджень свідчать, що немає підвищеного ризику вроджених аномалій або токсичності плода/неонатальної токсичності через вплив метформіну під час периконцепційного періоду та/або під час вагітності.

Існують деякі анекдотичні свідчення довгострокового впливу метформіну на вагу немовлят, які піддаються впливу в утробі. Метформін, здається, не впливає на моторний і соціальний розвиток дітей віком до 4 років, які піддаються впливу в утробі, хоча дані про довгострокові ефекти обмежені.

У разі клінічної потреби використання метформіну під час вагітності та в передзачатий період можливе як додаток або альтернатива інсуліну.

Грудне вигодовування. Метформін виводиться у грудне молоко, але побічних ефектів у новонароджених/немовлят, які отримували грудне вигодовування, не спостерігалося. Однак, оскільки даних про безпеку препарату недостатньо, грудне вигодовування не рекомендується під час терапії метформіном.

Родючість. Метформін не впливав на фертильність тварин при дозах 600 мг/кг/день, що майже втричі перевищує максимальну рекомендовану добову дозу людини на площу тіла.

Здатність впливати на швидкість реакції під час керування транспортними засобами або іншими механізмами.

Монотерапія метформіном не впливає на швидкість реакції при водінні транспортних засобів або роботі з іншими механізмами, оскільки препарат не викликає гіпоглікемії. Однак слід бути обережним при використанні метформіну в поєднанні з іншими гіпоглікемічними агентами (сульфонілмочовина, інсулін або меглітиніди) через ризик гіпоглікемії.

Дозування (позологія) та спосіб введення

Дорослі пацієнти з нормальною функцією нирок (GFR ≥ 90 мл/хв).

Монотерапія або комбінована терапія з іншими пероральними гіпоглікемічними препаратами.

Зазвичай початкова доза становить 500 мг або 850 мг (глюкофаг®, таблетки з плівковим покриттям, 500 мг або 850 мг) 2-3 рази на день під час їжі або після неї.

Після 10-15 днів дозу слід коригувати відповідно до результатів вимірювань глюкози в сироватці.

Повільне збільшення дози допомагає зменшити побічні ефекти травного тракту.

У разі лікування високими дозами (2000–3000 мг на день) можливо замінити кожні 2 таблетки глюкофагу® по 500 мг на одну таблетку глюкофагу®, 1000 мг.

Максимальна рекомендована доза — 3000 мг на день у трьох поділених дозах.

При переході від іншого антидіабетичного препарату необхідно припинити прийом цього препарату та призначити метформін, як зазначено вище.

Комбінована терапія з інсуліном.

Для кращого контролю рівня глюкози в крові метформін і інсулін можуть використовуватися як комбінована терапія. Зазвичай початкова доза становить 500 мг або 850 мг метформіну гідрохлориду 2–3 рази на день, а дозу інсуліну слід коригувати відповідно до показників глюкози в крові.

У літніх пацієнтів можливе зниження ниркової функції, тому дозу метформіну слід обирати на основі оцінки функції нирок, яку слід проводити регулярно (див. розділ 4.4).

Ниркова недостатність. GFR слід оцінювати перед початком лікування лікарськими засобами, що містять метформін, і під час лікування щонайменше щорічно. Пацієнти з підвищеним ризиком подальшого прогресування ниркової недостатності та літні пацієнти повинні проходити ретельний нирковий моніторинг якомога частіше, наприклад, кожні 3–6 місяців.

SCF (ml/min)	Загальна максимальна добова доза (слід розділити на 2-3 дози)	Додаткова інформація
60-89	3000 мг	У разі зниження ниркової функції рекомендується зменшення дози.
45-59	2000 мг	Перед початком прийому метформіну слід враховувати фактори, які можуть підвищувати ризик молочного ацидозу (див. розділ 4.4). дози.
30-44	1000 мг
< 30	–	Використання метформіну протипоказане.

Діти.

Монотерапія або комбінована терапія з інсуліном.

Глюкофаг® використовується у дітей віком від 10 років і старше, а також у підлітків. Зазвичай початкова доза становить 500 мг або 850 мг глюкофагу® один раз на день під час або після їжі.

Після 10-15 днів дозу слід коригувати відповідно до результатів вимірювань глюкози в сироватці. Повільне збільшення дози допомагає зменшити побічні ефекти травного тракту. Максимальна рекомендована доза — 2000 мг на день у 2-3 розділених дозах.

Передозування

При прийомі препарату в дозі 85 г розвиток гіпоглікемії не спостерігався. Однак у цьому випадку спостерігався розвиток молочного ацидозу. Значна передозування метформіну або пов’язані з ними фактори ризику можуть призвести до молочного ацидозу. Молочний ацидоз — це невідкладний стан, який слід лікувати в лікарні. Найефективнішим засобом для виведення лактату та метформіну з організму є гемодіаліз.

Небажані наслідки

Найпоширенішими побічними реакціями на початку лікування є нудота, блювання, діарея, біль у животі, відсутність апетиту. У більшості випадків ці симптоми зникають самі по собі. Щоб запобігти виникненню побічних ефектів, рекомендується поступово збільшувати дозу та використовувати добову дозу препарату у 2-3 дозах.

Небажані ефекти класифікуються за частотою їх виникнення на такі категорії:

дуже поширені (>1/10), поширені (>1/100 і <1/10), рідкісні (>1/1000 і <1/100), рідкісні (>1/1000 і <1/1/1/1000), дуже рідкісні (<1/10000).

У кожному класі системних органів звичайні реакції фіксувалися у порядку зменшення клінічної значущості.

Метаболічні розлади.

Поширене: зниження рівня/дефіцит вітаміну B12 (див. розділ 4.4).

Дуже рідкісний: молочний ацидоз (див. розділ «Особливості використання»).

Розлади нервової системи.

Поширені: порушення смаку.

Розлади травної системи.

Дуже поширені: порушення травної системи, такі як нудота, блювання, діарея, біль у животі, відсутність апетиту. Частіше ці побічні ефекти виникають на початку лікування і в більшості випадків зникають спонтанно. Щоб запобігти побічним ефектам травної системи, рекомендується поступово збільшувати дозу та використовувати добову дозу препарату у 2-3 дози під час або після їжі.

Захворювання печінки та жовчних шляхів.

Дуже рідкісні випадки: аномальні показники функції печінки або повне зникнення гепатиту після відміни метформіну.

Захворювання шкіри та підшкірної тканини.

Дуже рідкісні: реакції шкіри, включаючи еритему, сорох, кропив’янку.

Діти.

У опублікованих та післямаркетингових даних, а також контрольованих клінічних дослідженнях у обмеженій педіатричній популяції віком від 10 до 16 років, яка отримувала метформін протягом 1 року, повідомлення про побічні реакції у дітей були схожі за характером і тяжкістю до тих, що повідомлялися у дорослих.

Повідомлення про підозру на побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дозволяє контролювати співвідношення користі та ризику цього лікарського засобу. Медичні та фармацевтичні фахівці, а також пацієнти або їхні юридичні представники повинні повідомляти про всі випадки підозрюваних побічних реакцій та низької ефективності лікарського засобу через Автоматизовану систему інформації про фармаконагляд за посиланням: https://aisf. Грудневий губернатор UA/.

Термін зберігання

Таблетки з плівковим покриттям, 500 мг, 850 мг – 5 років.

Таблетки з плівковим покриттям, 1000 мг – 4 роки.

Умови зберігання

Він не потребує особливих умов зберігання. Тримайтеся поза досяжністю дітей!

Упаковка

Таблетки з плівковим покриттям, 500 мг. 15 таблеток у мозолі; 2 або 4 пухирі в картонній коробці. 20 таблеток у пухирі; 3 пухирі в картонній коробці.

Таблетки з плівковим покриттям, 850 мг. 15 таблеток у мозолі; 2 або 4 пухирі в картонній коробці. 20 таблеток у пухирі; 3 пухирі в картонній коробці.

Таблетки з плівковим покриттям, 1000 мг. 15 таблеток у мозолі; 2 або 4 пухирі в картонній коробці.

 

Виробник

Merck Sante, Франція.

Merck, SL, Іспанія.

Адреса

2 rue du Pressoir Vert, 45400 Semoy, Франція.

Poligon Merck, 08100 Моллет-дель-Вальєс (Барселона), Іспанія.