активна речовина: метформін гідрохлорид;

1 таблетка містить метформін гідрохлорид 1000 мг;

Додаткові компоненти:

Ядро: повідон K-30, колоїдний безводний кремнезем, стеарат магнію;

Покриття плівки*: гіпромеллоза (2910/5), діоксид титану (E 171), макрогол (тип 400).

*Можна використовувати Opadry Y-1-7000H White або Aquarius™ Prime BAP318014 White, або плівкове покриття з однаковим якісним і кількісним складом, але під іншою торговою назвою.

Форма дозування

Таблетки, покриті плівкою.

Основні фізико-хімічні властивості:  білі або сіро-білі овальні плівкові таблетки з лініями з обох боків, тиснені «9» зліва і «3» праворуч від панелі з одного боку, «72» зліва і «14» праворуч на іншому боці.

Панель призначена виключно для полегшення ковтання, а не для поділу таблетки на дві рівні дози.

Фармакотерапевтична група

Препарати, що впливають на травну систему та метаболізм. Антидіабетичні препарати. Пероральні гіпоглікемічні препарати, крім інсулінів. Бігуаніди. Код ATC A10B A02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Метформін гідрохлорид — це антидіабетичний препарат групи похідних бігуанідів, які знижують концентрацію глюкози в плазмі крові як на порожній шлунок, так і після їжі. Він не стимулює секрецію інсуліну і не викликає гіпоглікемічного ефекту, опосередкованого цим механізмом.

Метформін гідрохлорид має три механізми протидіабетичної дії.

1. Знижує вироблення глюкози в печінці, пригнічуючи глюконеогенез і глікогеноліз.
2. Підвищує чутливість до інсуліну в м’язах, покращуючи всмоктування та використання глюкози в периферичних тканинах.
3. Він знижує всмоктування глюкози в кишечнику.

Метформін гідрохлорид стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену; збільшує транспортну здатність усіх типів транспортних систем, які транспортують глюкозу через клітинну мембрану; Він позитивно впливає на метаболізм ліпідів. Метформін у терапевтичних дозах знижує концентрацію загального холестерину, ліпопротеїнів низької щільності та тригліцеридів.

Повідомлялося, що маса тіла пацієнтів залишалася стабільною або помірно знижувалася на тлі прийому метформіну.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Після перорального введення метформіну час досягнення максимальної концентрації (Tmax) становить близько 2,5 годин. Абсолютна біодоступність таблеток 500 мг або 850 мг становить приблизно 50-60%. Після перорального введення частка, яка не всмоктується і не виводиться з фекаліями, становить 20-30%.

Після перорального введення всмоктування метформіну насичене та неповне.

Фармакокінетика поглинання метформіну вважається нелінійною. При використанні рекомендованих доз метформіну та дотриманні схем дозування стабільна концентрація в плазмі досягається протягом 24–48 годин і становить менше 1 мкг/мл. Максимальна концентрація метформіну (Cmax) у плазмі не перевищувала 5 мкг/мл, навіть при максимальних дозах.

При одночасному вживанні їжі засвоєння метформіну зменшується або дещо сповільнюється.

Після перорального прийому 850 мг максимальна концентрація в плазмі знизилася на 40%, AUC — на 25%, а час до пікової концентрації плазми збільшився на 35 хвилин. Клінічне значення цих змін невідоме.

Дистрибуція. Метформін слабко зв’язується з білками плазми. Метформін проникає в еритроцити. Максимальна концентрація крові нижча за максимальну в плазмі крові і досягається приблизно через той самий час. Еритроцити, найімовірніше, є другою розподільною камерою. Середній об’єм розподілу (Vd) становить 63-276 л.

Метаболізм. Метформін виводиться без змін у сечі. У людей не виявлено метаболітів.

Відпусти.Нирковий кліренс метформіну перевищує 400 мл/хв. Це свідчить про те, що метформін виводиться шляхом клубочкової фільтрації та трубчастої секреції. Після перорального введення період напіввиведення становить приблизно 6,5 години. У разі порушення функції нирок кліренс зменшується пропорційно до кліренсу креатиніну, що призводить до збільшення періоду напіввиведення.

Спеціальні групи пацієнтів

Ниркова недостатність. Доступні дані щодо пацієнтів із помірною нирковою вадою обмежені, тому неможливо точно оцінити системний вплив метформіну в цій групі пацієнтів порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Тому необхідно коригувати дозу відповідно до клінічної ефективності/переносимості (див. розділ 4.4).

Діти. У одноразовому дослідженні 500 мг метформіну гідрохлориду фармакокінетичний профіль у дітей був подібний до того, що у здорових дорослих. Дані про кілька доз обмежуються одним дослідженням. Після повторного введення метформіну 500 мг двічі на день протягом 7 днів пікові концентрації в плазмі (_Cmax) та системний вплив (AUC0-t)) були зменшені приблизно на 33% і 40% відповідно порівняно з дорослими пацієнтами з цукровим діабетом, які отримували повторні дози по 500 мг двічі на день протягом 14 днів. Оскільки доза титрується індивідуально на основі глікемічного контролю, наведена вище інформація має обмежене клінічне значення

Показання

Цукровий діабет 2 типу з неефективною дієтичною терапією та режимом фізичних вправ, особливо у пацієнтів із надмірною вагою:

• як монотерапію або як частину комбінованої терапії з іншими пероральними гіпоглікемічними засобами або інсуліном для лікування дорослих;
• як монотерапія або як частина комбінованої інсулінової терапії для лікування дітей віком від 10 років та підлітків.

Зменшити ускладнення цукрового діабету у дорослих пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та надмірною вагою як препарат першої лінії після неефективної дієтичної терапії.

Протипоказання

• Гіперчутливість до метформіну або будь-якого іншого компонента лікарського засобу;
• будь-якого виду гострого метаболічного ацидозу (наприклад, молочний ацидоз, діабетичний кетоацидоз);
• діабетична прекома;
• тяжке порушення нирок (гломерулярна фільтрація (GFR) <30 мл/хв);
• гострі стани з ризиком порушення ниркової функції, такі як: зневоднення, тяжкі інфекційні захворювання, шок;
• захворювання, які можуть призвести до розвитку гіпоксії тканин (особливо гострих захворювань або загострення хронічного захворювання): декомпенсована серцева недостатність, дихальна недостатність, нещодавній інфаркт міокарда, шок;
• печінкова недостатність, гостре алкогольне отруєння, алкоголізм.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії

Комбінації, які не рекомендується використовувати

Алкоголь. Алкогольна інтоксикація пов’язана з підвищеним ризиком молочного ацидозу, особливо при голоді, недоїдання або недостатності печінки.

Радіопак з йодом. Метформін слід припинити до або під час дослідження і відновити не раніше ніж через 48 годин після дослідження і лише після повторної оцінки та стабільної функції нирок (див. розділи «Дозування та введення» та «Спеціальні попередження та запобіжні заходи при застосуванні»).

Комбінації, які слід використовувати з обережністю

Деякі препарати, такі як нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), зокрема селективні інгібітори циклооксигенази II (COX), інгібітори ферменту, що перетворює ангіотензин (ACE), антагоністи рецепторів ангіотензину II та діуретики, особливо петлеві діуретики, можуть негативно впливати на функцію нирок, що підвищує ризик молочного ацидозу. Одночасне використання цих препаратів у поєднанні з метформіном вимагає ретельного моніторингу функції нирок на початку терапії.

Препарати з гіперглікемічним ефектом (системні та локальні глюкокортикостероїди, симпатоміметика). Рівень глюкози в крові слід контролювати частіше, особливо на початку лікування. Під час і після припинення такої супутньої терапії дозу метформіну слід коригувати.

Органічні катіонні транспортери (OCT)

Метформін є субстратом транспортерів OCT1 та OCT2.

Паралельне використання метформіну для:

• Інгібітори OCT1 (наприклад, верапаміл) можуть знижувати ефективність метформіну;
• Індуктори OCT1 (наприклад, рифампіцин) можуть збільшувати всмоктування метформіну в шлунково-кишковому тракті;
• Інгібітори OCT2 (такі як циметидин, долутегравір, ранолазин, триметоприм, вандетанін, ізавуконазол) можуть зменшувати ниркове виведення метформіну з відповідним збільшенням концентрації метформіну в плазмі;
• Інгібітори OCT1 та OCT2 (такі як кризотиніб, олапариб) можуть впливати на ефективність і ниркове виведення метформіну.

Тому рекомендується особливу обережність при одночасному використанні цих препаратів із метформіном, особливо у пацієнтів із порушенням ниркової функції, оскільки концентрація метформіну в плазмі може зрости. За потреби слід розглянути коригування дози метформіну, оскільки інгібітори/індуктори ОКТ можуть впливати на ефективність метформіну.

Особливості використання

 Молочний ацидоз — це дуже рідкісне, але важке метаболічне ускладнення, найчастіше зустрічається при гострій нирковій недостатності, серцево-пульмональних захворюваннях або сепсисі. При гострому погіршенні функції нирок накопичується метформін, що підвищує ризик молочного ацидозу.

У разі зневоднення (сильна діарея або блювання, температура або зниження споживання рідини) рекомендується тимчасово припинити прийом метформіну та звернутися за медичною консультацією.

Пацієнтам, які отримують метформін, слід остерігатися препаратів, які можуть серйозно порушувати функцію нирок (наприклад, антигіпертензивні препарати, діуретики та НПЗП). Інші фактори ризику молочного ацидозу включають надмірне вживання алкоголю, печінкову недостатність, недостатньо контрольований цукровий діабет, кетоз, тривале голодування та будь-які стани, пов’язані з гіпоксією, а також супутне вживання препаратів, які можуть призвести до молочного ацидозу (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії»). Пацієнтів та/або опікунів слід інформувати про ризик молочного ацидозу. Характерними ознаками молочного ацидозу є ацидоз, задишка, біль у животі, м’язові судоми, астенія та гіпотермія, а також може виникнути кома в майбутньому. Якщо з’являються симптоми молочного ацидозу, пацієнт повинен негайно припинити прийом метформіну та звернутися до лікаря. Молочний ацидоз характеризується діагностичними лабораторними результатами: зниженням pH крові (<7,35), підвищенням рівня лактату в сироватці (>5 ммоль/л), збільшенням аніонного інтервалу та співвідношенням лактат/піруват.

Функція нирок. GFR слід оцінювати перед початком і регулярно під час лікування метформіном (див. розділ 4.4). Метформін протипоказаний пацієнтам із GFR <30 мл/хв, і його слід тимчасово відміняти за наявності станів, що змінюють функцію нирок (див. розділ 4.4).

Серцева функція. Пацієнти з серцевою недостатністю мають вищий ризик розвитку гіпоксії та ниркової недостатності. У пацієнтів зі стабільною хронічною серцевою недостатністю метформін може застосовуватися з регулярним моніторингом функції серця та нирок. Метформін протипоказаний пацієнтам з гострою та нестабільною серцевою недостатністю.

Радіопак з йодом. Внутрішньосудинне введення радіопак із йодоммістом може спричинити контрастно-індуковану нефропатію і призвести до накопичення метформіну і, відповідно, до підвищеного ризику молочного ацидозу. Метформін слід припинити до або під час дослідження і відновити не раніше ніж через 48 годин після дослідження і лише після повторної оцінки та встановлення стабільної ниркової функції (див. розділи «Дозування та введення» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»). та інші форми взаємодії»).

Хірургічні втручання. Метформін слід припинити під час планових операцій під загальним, спинномозковим або епідуральним наркозом. Терапію метформіном слід відновити не раніше ніж через 48 годин після операції або відновлення орального харчування, і лише після повторної оцінки та встановлення стабільної ниркової функції.

Діти. Діагноз цукрового діабету 2 типу необхідно підтвердити перед початком лікування метформіном. Однорічні контрольовані клінічні дослідження не показали впливу метформіну на ріст і статеве дозрівання у дітей. Однак немає даних про вплив метформіну на ріст і статеве дозрівання при тривалому використанні, тому ретельний моніторинг цих параметрів рекомендується дітям, які отримують метформін, особливо під час статевого дозрівання.

Діти віком від 10 до 12 років.У контрольованих клінічних дослідженнях за участю 15 дітей віком від 10 до 12 років ефективність і безпека метформіну у цій групі пацієнтів не відрізнялися від тих, що у старших дітей та підлітків. Препарат слід застосовувати з максимальною обережністю дітям віком від 10 до 12 років.

Інші заходи безпеки. Пацієнти повинні дотримуватися дієти — рівномірного споживання вуглеводів протягом дня. Пацієнти з надмірною вагою повинні продовжувати дотримуватися низькокалорійної дієти.

Метформін може знижувати рівень вітаміну B12 у сироватці. Ризик зниження рівня вітаміну B12 _{зростає зі збільшенням дози метформіну, тривалістю лікування та/або у пацієнтів із факторами ризику, що спричиняють} дефіцит вітаміну B12.  Рівень вітаміну _{B12 у сироватці} слід контролювати, якщо підозрюється дефіцит вітаміну B12 (наприклад, анемія або невропатія_). періодичний моніторинг рівня вітаміну B12. Терапію метформіном слід продовжувати, доки вона переноситься і не має протипоказань, а також слід призначати відповідне лікування для корекції дефіциту вітаміну B12 відповідно до чинних клінічних рекомендацій.

Монотерапія метформіном не викликає гіпоглікемії, однак слід бути обережним при одночасному використанні метформіну з інсуліном або іншими пероральними гіпоглікемічними препаратами (наприклад, сульфонілмочевиною або меглітинідами).

Вагітність і лактація.

Вагітність. Неконтрольований цукровий діабет під час вагітності (гестаційного або постійного) підвищує ризик вроджених аномалій і перинатальної смертності. Існує обмежені дані щодо використання метформіну у вагітних жінок, які не вказують на підвищений ризик вроджених аномалій. Доклінічні дослідження не виявили негативних наслідків на вагітність, ембріональний чи фетальний розвиток, пологи та післяпологовий розвиток. Рекомендовано: використовуйте інсулін замість метформіну, щоб підтримувати рівень глюкози в крові максимально близьким до норми та знизити ризик вад плода.

Грудне вигодовування. Метформін виводиться з людським молоком, але побічних ефектів у новонароджених/немовлят на грудному вигодовуванні не спостерігалося. Однак через недостатню кількість даних про безпеку грудне вигодовування не рекомендується під час терапії метформіном.

Родючість. Метформін не впливав на фертильність тварин при дозах 600 мг/кг/день, що майже втричі перевищує максимальну рекомендовану добову дозу людини на площу тіла.

Впливає на здатність керувати транспортними засобами та механізмами.

Монотерапія метформіном не впливає на швидкість реакції під час керування автомобілем або роботою техніки, оскільки препарат не викликає гіпоглікемії. Однак слід бути обережним при використанні метформіну в поєднанні з іншими гіпоглікемічними агентами (сульфонілмочевина, інсулін або меглітиніди) через ризик гіпоглікемії.

Дозування (позологія) та спосіб введення

Дорослі пацієнти з нормальною функцією нирок (GFR ≥90 мл/хв)

Монотерапія або комбінована терапія з іншими пероральними гіпоглікемічними препаратами

Зазвичай початкова доза становить 500 мг або 850 мг (у відповідній дозі) метформіну гідрохлориду 2-3 рази на день під час або після їжі. Після 10-15 днів дозу слід скоригувати на основі результатів вимірювань глюкози в сироватці. Повільне збільшення дози допомагає зменшити побічні ефекти травного тракту.

При лікуванні високими дозами (2000-3000 мг/день) кожні 2 таблетки Метформін-Тева 500 мг можна замінити на одну таблетку Метформін-Тева 1000 мг.

Максимальна рекомендована доза — 3000 мг/день, поділена на 3 дози.

При переході з іншого антидіабетичного препарату необхідно припинити прийом цього препарату і призначити метформін, як зазначено вище.

Комбінована інсулінова терапія

Метформін та інсулін можуть використовуватися як комбінована терапія для кращого контролю рівня глюкози в крові. Зазвичай початкова доза становить 500 мг або 850 мг (використовується у відповідній дозі) метформіну гідрохлориду 2-3 рази на день, при цьому дозу інсуліну коригують на основі вимірювання рівня глюкози в крові.

Зниження ниркової функції може спостерігатися у літніх пацієнтів, тому дозу метформіну слід коригувати на основі оцінки функції нирок, яку слід проводити регулярно (див. розділ 4.4).

Ниркова недостатність. GFR слід оцінювати перед початком лікування лікарськими засобами, що містять метформін, і під час лікування щонайменше раз на рік. У пацієнтів із підвищеним ризиком подальшого прогресування ниркової недостатності та літніх пацієнтів функцію нирок слід ретельно контролювати якомога частіше, наприклад, кожні 36 місяців.

Діти.

Монотерапія або комбінована інсулінова терапія

Метформін використовується дітям віком від 10 років та підліткам. Зазвичай початкова доза становить 500 мг або 850 мг (для використання у відповідній дозі) метформіну один раз на день з їжею або після нього. Після 10-15 днів дозу слід скоригувати на основі результатів вимірювань глюкози в сироватці. Повільне збільшення дози допомагає зменшити побічні ефекти травного тракту. Максимальна рекомендована доза — 2000 мг/день, поділена на 2-3 дози.

Передозування

При прийомі препарату в дозі 85 г розвиток гіпоглікемії не спостерігався. Однак у цьому випадку спостерігався розвиток молочного ацидозу. Значна передозування метформіну або супутні фактори ризику можуть призвести до молочного ацидозу. Молочний ацидоз — це медична надзвичайна ситуація, яку слід лікувати в лікарні. Найефективнішим показником виведення лактату та метформіну з організму є гемодіаліз.

Небажані наслідки

Найпоширенішими побічними реакціями на початку лікування є нудота, блювання, діарея, біль у животі та відсутність апетиту. Ці симптоми зазвичай зникають самі по собі. Щоб запобігти появі цих побічних ефектів, рекомендується поступово збільшувати дозу та використовувати добову дозу препарату у 2-3 дозах.

Побічні ефекти класифікуються за такими категоріями: дуже поширені (>1/10), поширені (>1/100 і <1/10), рідкісні (>1/1000 і <1/1/100), рідкісні (>1/1000 і <1/1000), дуже рідкісні (<1/10000). У межах кожного класу органних систем побічні реакції наведені у порядку спадання клінічної значущості.

Метаболічні порушення: поширені – зменшення/дефіцит вітаміну B12 (див. розділ «Спеціальні попередження та запобіжні заходи при використанні»); дуже рідкісний – молочний ацидоз (див. розділ «Спеціальні попередження та запобіжні заходи для використання»).

Розлади нервової системи: поширені розлади смаку.

Розлади шлунково-кишкового тракту:  дуже поширені — розлади травної системи, такі як нудота, блювання, діарея, біль у животі, відсутність апетиту. Найчастіше ці побічні ефекти виникають на початку лікування і, як правило, зникають самі по собі. Щоб запобігти виникненню побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту, рекомендується поступово збільшувати дозу і використовувати добову дозу препарату у 2-3 дозах під час їжі або після неї.

Гепатобіліарні розлади:  дуже рідкісні — аномальні індикатори функції печінки або гепатит, які повністю зникають після припинення прийому метформіну.

Захворювання шкіри та підшкірної тканини: дуже рідкісні – реакції шкіри, включаючи еритему, свербіж, кропив’янку.

Діти.

У опублікованих та післямаркетингових даних і контрольованих клінічних дослідженнях у обмеженій педіатричній популяції віком від 10 до 16 років, які отримували метформін протягом 1 року, повідомлення про побічні явища у дітей були схожі за характером і тяжкістю до дорослих.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Після реєстрації лікарського засобу важливо повідомити про підозрювані побічні реакції. Це дозволяє контролювати співвідношення користі та ризику препарату. Медичних працівників слід повідомляти про будь-які побічні реакції через національну систему звітування.

Термін зберігання

3 роки.

Умови зберігання

Особливих умов зберігання немає. Тримайте їх поза досяжністю дітей.

Упаковка

10 таблеток у пухирі; 3 мозолі на коробку. 15 таблеток у мозолі; 2 або 6 мозолів на коробку.

Виробник

1. Tewa Pharmaceutical Industries Ltd.
2. АТ «Фармацевтичний завод «Тева».

Адреса

1. Мистецтво. Елі Гурвіц, 18 років, індіана, Кфар-Саба, Ізраїль.
2. Розділ 1; H-4042 Дебрецен, ул. Паллагі 13, Угорщина.