TRIPLICSAM® 5 мг/1,25 мг/5 мг

Активні інгредієнти: 1 таблетка містить периндоприл аргінін 5 мг (еквівалентно 3,395 мг периндоприлу), індапамід 1,25 мг та безилат амлодипін 6,935 мг (еквівалент 5 мг амлодипіну);

TRIPLICSAM® 5 мг/1,25 мг/10 мг

Активні інгредієнти: 1 таблетка містить периндоприл аргінін 5 мг (що відповідає 3,395 мг периндоприлу), індапамід 1,25 мг та безилат амлодипін 13,870 мг (що відповідає 10 мг амлодипіну);

ТРИПЛІКСАМ® 10 мг/2,5 мг/5 мг

Активні інгредієнти: 1 таблетка містить периндоприл аргінін 10 мг (еквівалент 6,790 мг периндоприлу), індапамід 2,5 мг та безилат амлодипін 6,935 мг (еквівалент 5 мг амлодипіну);

TRIPLICSAM® 10 мг/2,5 мг/10 мг

Активні інгредієнти: 1 таблетка містить периндоприл аргінін 10 мг (еквівалент 6,790 мг периндоприлу), індапамід 2,5 мг та безилат амлодипін 13,870 мг (еквівалент 10 мг амлодипіну);

Додаткові компоненти: таблетки: суміш карбонату кальцію та крохмалю, мікрокристалічної целюлози, натрію кроскармелози, стеарату магнію, колоїдного безводного діоксиду кремнію, прежелатинізованого крохмалю; Плівкове покриття: гліцерин, гіпромелоза, макрогол 6000, стеарат магнію, діоксид титану (E 171).

Форма дозування

Таблетки, покриті плівкою.

Основні фізичні та хімічні властивості:

Трипліксам® 5 мг/1,25 мг/5 мг: біла, видовжена таблетка, покрита плівкою, тиснена з одного боку та тиснена з іншого.

Трипліксам® 5 мг/1,25 мг/10 мг: білі, видовжені, покриті плівкою таблетки, тиснені з одного боку і тиснені з іншого.

Triplixam® 10 мг/2,5 мг/5 мг: Білі, видовжені, покриті плівкою таблетка, тиснені з одного боку і тиснені з іншого.

Triplicsam® 10 мг/2,5 мг/10 мг: біла, видовжена, покрита плівкою таблетка, тиснена з одного боку та тиснена з іншого.

Фармакотерапевтична група

Інгібітори АПФ, інші комбінації. Періндопріл, амлодипін і індапамід. Код ATC S09B X01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Трипліксам — це комбінація трьох гіпотензивних компонентів, механізми дії яких доповнюють один одного у контролі артеріального тиску у пацієнтів з артеріальною гіпертензією. Периндоприл аргінін є інгібітором ферменту, що перетворює ангіотензин, індапамід — діуретиком сульфонаміду, амлодипін — інгібітором потоку іонів кальцію, що належить до групи дигідропіридинів.

Фармакологічна дія Трипліксама залежить від властивостей кожного з компонентів окремо. Крім того, комбінація периндоприлу/індапаміду визначає адитивну синергію антигіпертензивної дії двох компонентів.

Механізм дії. Періндопріл. Периндоприл є інгібітором ферменту, що перетворює ангіотензин (інгібітором АПФ), АПФ перетворює ангіотензин I на ангіотензин II (вазоконстриктор), додатково стимулює секрецію альдостерону корою наднирників і розпад брадикініну (вазодилататора) на неактивні гептапептиди. Внаслідок інгібування АПФ відбувається зниження секреції альдостерону; підвищення активності реніну в плазмі крові без негативного впливу альдостерону; зниження загального рівня Периферичний судинний опір зумовлений переважним впливом на судини м’язів і нирок, при цьому немає затримки води та солі або рефлексної тахікардії, навіть при тривалому лікуванні.

Периндоприл також знижує артеріальний тиск у пацієнтів із нормальним і низьким рівнем реніну в плазмі.

Периндоприл діє через активний метаболіт периндопріллат. Інші метаболіти є неактивними.

Периндоприл полегшує роботу серця завдяки своїй вазодилатаційній дії на вени (можливо, через зміну метаболізму простагландинів), що зменшує попереднє навантаження на серце і, зменшуючи загальний опір периферичних судин, зменшує постнавантаження на серце.

Дослідження на пацієнтах із серцевою недостатністю показали, що використання периндоприлу призводить до зниження тиску наповнення лівого та правого шлуночка; зниження загального опору периферичних судин; підвищений серцевий вихід і покращений індекс серця; Покращення регіонального кровообігу в м’язах.

Крім того, результати тестів на навантаження значно покращилися.

Індапамід. Індапамід є похідним сульфонаміду з індоловим кільцем, фармакологічно належить до тіазидної діуретичної групи. Індапамід пригнічує реабсорбцію натрію в кортикальному сегменті нирок. Водночас збільшується виділення натрію та хлоридів у сечу, а в меншій мірі — виведення калію та магнію, що підвищує діурез.

Амлодипін. Амлодипін — це інгібітор потоку іонів кальцію, що належить до групи дигідропіридинів (повільний блокатор кальцієвих каналів або антагоніст іонів кальцію), і блокує трансмембранний потік іонів кальцію до клітин міокардів і судинної гладкої м’язи.

Фармакодинамічні ефекти. Періндопріл/індапамід. Комбінація периндоприлу/індапаміду знижує систолічний та діастолий тиск у пацієнтів будь-якого віку з артеріальною гіпертензією як у лежачому, так і в стоячому положенні. Гіпотензивний ефект препарату залежить від дози. У клінічних дослідженнях доведено, що одночасне введення периндоприлу та індапаміду викликає синергетичний антигіпертензивний ефект порівняно з дією кожного компонента, який призначався як окремі препарати.

Періндопріл. Периндоприл ефективний у зниженні артеріального тиску при артеріальній гіпертензії будь-якого ступеня: легкої, помірної та тяжкої. Зниження систолічного та діастолічного артеріального тиску спостерігається як у положенні лежачи на спині, так і у стоячому положенні. Максимальний антигіпертензивний ефект розвивається через 4–6 годин після однієї дози і зберігається понад 24 години. Периндоприл має високу частоту остаточної блокади АПФ (близько 80%) через 24 години після введення.

У пацієнтів, які реагують на лікування, нормалізація артеріального тиску відбувається протягом місяця і зберігається без виникнення тахіфілаксії.

Припинення терапії не супроводжується ефектом відміни.

Периндоприл має вазодилатаційні властивості, відновлює еластичність великих артерій, коригує гістоморфометричні зміни опору артерій і зменшує гіпертрофію лівого шлуночка. Внаслідок додавання тіазидного діуретика, за потреби розвивається додаткова синергія.

Поєднання інгібітора АПФ і тіазидного діуретика зменшує ризик гіпокаліємії, яка може виникнути при призначенні діуретика як монотерапія.

Індапамід. Антигіпертензивний ефект індапаміду, який використовується як монотерапія, триває 24 години. Цей ефект проявляється у дозах, при яких діуретичні властивості мінімальні.

Антигіпертензивний ефект індапаміду пов’язаний із покращенням артеріальної еластичності, зниженням опору артеріолів і загальному периферичному судинному опору.

Індапамід зменшує гіпертрофію лівого шлуночка.

Коли рекомендована доза перевищується, антигіпертензивний ефект діуретиків, схожих на тіазид, досягає плато, а кількість небажаних ефектів збільшується. Якщо лікування неефективне, дозу препарату не слід збільшувати.

Крім того, як показали дослідження різної тривалості (короткочасні, середньо- та довгострокові) у пацієнтів з артеріальною гіпертензією, індапамід не впливає на метаболізм ліпідів (тригліцериди, ліпопротеїни низької щільності та високощільні ліпопротеїни) і не впливає на метаболізм вуглеводів навіть у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом.

Амлодипін. Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну зумовлений прямим розслаблюючим ефектом на гладку судинну м’язику. Точний механізм, за допомогою якого амлодипін знижує стенокардію, не повністю вивчений, але відомо, що він допомагає зменшити загальну ішемію навантаження за допомогою двох наступних дій:

• Амлодипін розширює периферичні артеріоли, що знижує загальний периферичний опір (післянавантаження); Оскільки частота серцебиття не змінюється, зменшення навантаження на серце зменшує енергетичні витрати міокарда та його потребу в кисні;
• Амлодипін частково сприяє розширенню основних коронарних артерій і артеріол як у незмінних, так і в ішемічних ділянках міокарда; Ця дилатація збільшує постачання кисню до міокарда у пацієнтів із вазоспастичною стенокардією (стенокардія Принцметала, або варіантна стенокардія).

У пацієнтів із гіпертонією прийом амлодипіну раз на день забезпечує клінічно виражене зниження артеріального тиску протягом 24 годин як у лежачому положенні, так і в стоячому положенні. Через повільний початок дії амлодипін не викликає гострої гіпотензії.

Амлодипін не пов’язаний із негативними метаболічними проявами або змінами рівня ліпідів у плазмі, тому його можна використовувати пацієнтам з астмою, цукровим діабетом і подагрою.

Фармакокінетика. Фіксоване комбінування периндоприлу/індапаміду та амлодипіну не змінює їхні фармакокінетичні властивості порівняно з використанням.

Періндопріл. Після перорального введення периндоприл швидко всмоктується, досягаючи максимальної концентрації через 1 годину (периндоприл — це препарат, а периндоприлат — активний метаболіт). Плазмовий період напіврозпаду периндоприлу становить 1 годину. 27% пероральної дози периндоприлу потрапляє в кровотік як активний метаболіт периндоприлату. Окрім активного периндоприлату, периндоприл утворює ще 5 неактивних метаболітів. Максимальна концентрація периндоприлату в плазмі Кров досягається за 3-4 години.

Оскільки їжа знижує перетворення периндоприлу на периндоприлат і, відповідно, його біодоступність, периндоприл аргінін рекомендується приймати перорально вранці перед прийомом їжі. Існує лінійний зв’язок між дозою периндоприлу та його концентрацією в плазмі.

Об’єм розподілу незв’язаного периндоприлату становить приблизно 0,2 л/кг. Зв’язування периндоприлату з плазмовим білком становить 20%, головним чином це фермент, що перетворює ангіотензин, і залежить від дози. Периндоприлат виводиться з сечею, а останній період напіврозпаду незв’язаної фракції становить приблизно 17 годин. Стан рівноваги досягається через 4 дні.

Виведення периндоприлату знижується у літніх пацієнтів і у пацієнтів із порушеннями серця або нирок. У пацієнтів із порушенням роботи нирок дозу слід коригувати відповідно до ступеня ниркового порушення (кліренс креатиніну).

Кліренс периндоприлату на діалізі становить 70 мл/хв.

Фармакокінетика периндоприлу у пацієнтів із цирозом змінюється: печінковий кліренс основної молекули зменшується вдвічі. Однак кількість виробленого периндоприлату не зменшується. Отже, цим пацієнтам не потрібно коригувати дозу (див. розділи 4.4, «Дозування та введення» та «Спеціальні попередження та заходи безпеки для використання»).

Індапамід. Індапамід швидко і повністю всмоктується в травному тракті. Максимальна концентрація в плазмі досягається приблизно через 1 годину після перорального введення. Зв’язування білків у плазмі становить 79%. Період напіврозпаду становить 14–24 години (у середньому 18 годин).

Індапамід переважно виділяється сечею (70% дози) та фекаліями (22%) як неактивні метаболіти. У пацієнтів із порушенням роботи нирок фармакокінетичні параметри не змінюються.

Амлодипін. При пероральному введенні в терапевтичних дозах амлодипін добре всмоктується і досягає максимальної концентрації в крові через 6–12 годин після введення. Абсолютна біодоступність коливається від 64 до 80%. Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Дослідження in vitro  показали, що близько 97,5% циркулюючого амлодипіну зв’язується з білками плазми. Споживання їжі не впливає на біодоступність амлодипіну. Плазмовий період напіврозпаду амлодипіну становить приблизно 35-50 годин, що дозволяє призначати препарат раз на день. Амлодипін переважно метаболізується в печінці для утворення неактивних метаболітів, 60% метаболітів виводяться з сечею, а 10% виводяться без змін.

Час досягнення пікової концентрації амлодипіну в плазмі однаковий як у літніх, так і у молодих пацієнтів. У літніх пацієнтів спостерігається тенденція знижувати кліренс амлодипіну, що призводить до збільшення AUC та періоду напіврозпаду. Збільшення періоду напіврозпаду AUC та елімінації у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю відповідало віковим характеристикам пацієнтів дослідження.

Існують дуже обмежені клінічні дані щодо застосування амлодипіну у пацієнтів із порушенням печінки. У пацієнтів із порушеннями печінки кліренс амлодипіну знижується, що призводить до подовження періоду напіврозпаду елімінації та збільшення AUC приблизно на 40–60%.

Показання

Трипліксам призначений для лікування гіпертонії у пацієнтів, які потребують лікування периндоприлом, індапамідом та амлодипіном у дозах, доступних у фіксованій комбінації.

Протипоказання

• Перебування на гемодіалізі;
• нелікована декомпенсована серцева недостатність;
• тяжке порушення роботи нирок (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв);
• помірне порушення роботи нирок (кліренс креатиніну нижче 60 мл/хв) (для Трипліксаму, який містить комбінацію активних інгредієнтів у дозах 10 мг/2,5 мг/5 мг або 10 мг/2,5 мг/10 мг);
• гіперчутливість до активних інгредієнтів, інших сульфаналімідів, похідних дигідропіридину, будь-яких інших інгібіторів АПФ або до будь-яких допоміжних речовин, зазначених у розділі «Склад»;
• планування вагітності або вагітності (див. розділ «Використання під час вагітності або лактації»);
• історія ангіонабряку (ангіонабряку), пов’язаної з попереднім лікуванням інгібіторами АПФ (див. розділ «Спеціальні попередження та запобіжні заходи для використання»);
• вроджений або ідіопатичний ангіонабряк;
• печінкова енцефалопатія;
• тяжке порушення печінки;
• Гіпокаліємія;
• важка гіпотензія;
• шок, включно з кардіогенними;
• обструкція виходу лівого шлуночка (наприклад, тяжкий стеноз аорти);
• серцева недостатність при нестабільній гемодинаміці після гострого інфаркту міокарда;
• одночасне застосування препаратів, що містять активний інгредієнт аліскірен за наявності цукрового діабету або порушення нирок (концентрація гломерулярної фільтрації < 60 мл/хв/1,73 м2) (див. розділи «Спеціальні попередження та запобіжні заходи для застосування» та «Взаємодія з іншими ліками та інші форми взаємодії»);
• Використання разом із сакубітрилом/вальсартаном. Трипліксам слід починати не раніше ніж через 36 годин після останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Особливі попередження та запобіжні заходи для використання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії»);
• екстракорпоральна терапія, при якій кров контактує з негативно зарядженими поверхнями (див. розділ «Взаємодія з іншими ліками та інші форми взаємодії»);
• значний двосторонній стеноз ниркових артерій або стеноз артерії однієї функціонуючої нирки (див. розділ «Спеціальні попередження та запобіжні заходи для використання»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії

Дані клінічних досліджень свідчать, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (RAAS) комбінацією інгібіторів АПФ, блокаторів ангіотензин-II рецепторів або аліскірену пов’язана з вищою частотою побічних реакцій, таких як гіпотонія, гіперкаліємія та погіршення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) порівняно з застосуванням одного препарату, що впливає на RAAS (див. розділи «Протипоказання» та «Спеціальні попередження та попередження»). запобіжні заходи для використання»).

Препарати, які підвищують ризик ангионабряку. Одночасне використання інгібіторів АПФ із сакубітрилом/валсартаном протипоказане, оскільки підвищує ризик ангіонабряку (див. розділи «Протипоказання» та «Спеціальні попередження та запобіжні заходи при застосуванні»). Сакубітрил/валсартан слід починати не раніше ніж через 36 годин після останньої дози периндоприлу. Терапію периндоприлом слід розпочинати не раніше ніж через 36 годин після останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Протипоказання» та «Спеціальні попередження та запобіжні заходи для застосування»).

Одночасне застосування інгібіторів АПФ разом із рацекадотрилом, інгібіторами mTOR (наприклад, сиролімус, еверолімус, темсиролімус) та гліптинами (наприклад, лінагліптин, саксагліптин, сітагліптин, вільдагліптин) може підвищувати ризик ангиоедеми (див. розділ 4.4).

Препарати, які викликають гіперкаліємію. Рівень калію в сироватці зазвичай залишається в межах норми, але гіперкаліємія може виникати у деяких пацієнтів, які приймають Трипліксам. Деякі препарати або терапевтичні класи препаратів можуть викликати гіперкаліємію, а саме: аліскірен, калієві солі, калієвозберігаючі діуретики (наприклад, спіронолактон, тріамтерен або амілорид), інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину II, нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), гепарини,  Імунодепресанти, такі як циклоспорин або такролімус, триметоприм і ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), як триметоприм, відомі тим, що діють як діуретик, що зберігає калій, подібний до амілориду. Одночасне застосування цих препаратів підвищує ризик гіперкаліємії. Тому одночасне використання Трипліксама разом із вищезазначеними препаратами не рекомендується. Якщо таке супутне застосування потрібне, їх слід застосовувати обережно, а рівень калію в сироватці слід регулярно контролювати.

Супутне використання протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Аліскірен: Пацієнти з цукровим діабетом або порушенням функції нирок мають підвищений ризик гіперкаліємії, погіршення функції нирок, серцево-судинної захворюваності та смертності.

Екстракорпоральна терапія: Екстракорпоральна терапія, при якій кров контактує з негативно зарядженими поверхнями, такими як діаліз або гемофільтрація із використанням певних мембран з високою гідравлічною проникністю (наприклад, поліакрилонітрил) та низькощільним аферезом ліпопротеїнів з декстрансульфатом через підвищений ризик тяжких анафілактоїдних реакцій (див. розділ 4.4). За потреби таке лікування слід розглядати для іншого типу мембрана діалізу або інший клас антигіпертензивних препаратів.

Одночасне використання не рекомендується.

Періндопріл/індапамід. Повідомлялося про оборотне підвищення   концентрації літію в сироватці та підвищену токсичність літію при одночасному введенні інгібіторів літію та АПФ. Одночасне введення периндоприлу з препаратами індапаміду та літію не рекомендується. Однак, якщо таке поєднання доведено, концентрації літію в сироватці слід ретельно контролювати (див. розділ 4.4).

Періндопріл. Аліскірен: У  всіх інших пацієнтів, як і у пацієнтів із цукровим діабетом або порушенням нирок, підвищений ризик гіперкаліємії, погіршення функції нирок, серцево-судинної захворюваності та смертності (див. розділ 4.4).

З опублікованих даних відомо, що у пацієнтів із встановленим атеросклерозом, серцевою недостатністю або цукровим діабетом із пошкодженням цільових органів одночасне  застосування інгібіторів АПФ та блокаторів ангіотензинових рецепторів супроводжувалося підвищеною частотою артеріальної гіпотензії, синкоп, гіперкаліємії та погіршенням функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) порівняно з монотерапією з ліками, які впливають Система ренін-ангіотензин-альдостерон. Використання подвійної блокади (тобто комбінації інгібітора АПФ з антагоністами ангіотензин-рецепторів II) можливе лише у рідкісних випадках, за умови ретельного контролю функції нирок, рівня калію та артеріального тиску (див. розділ 4.4).

Естрамустин: підвищений ризик побічних реакцій, таких як ангионабряк (ангіонабряк).

Препарати, що зберігають калій (наприклад, тріамтерен, амілорид тощо), солі калію: виникнення гіперкаліємії (потенційно смертельної), особливо у пацієнтів із порушенням функції нирок (адитивний гіперкаліемічний ефект). Ці препарати не рекомендується застосовувати одночасно з периндоприлом (див. розділ «Спеціальні попередження та запобіжні заходи при використанні»). Однак, якщо необхідно приймати ці речовини одночасно, їх слід застосовувати обережно і проводити часто Моніторинг рівня калію в сироватці. Про застосування спіронолактону при серцевій недостатності див. Спіронолактон. « Супутне використання, що вимагає особливої уваги» нижче.

Амлодипін. Дантролен (інфузія): Смертельна фібриляція шлуночків і серцево-судинний колапс спостерігалися у дослідженнях на тваринах у зв’язку з гіперкаліємією після внутрішньовенного введення верапамілу та дантролену. З огляду на можливість розвитку гіперкаліємії, рекомендується пацієнтам із встановленою або підозрою злоякісною гіпертермією уникати одночасного введення блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін.

Грейпфрутовий або грейпфрутовий сік: У  деяких пацієнтів може спостерігатися підвищення біодоступності амлодипіну, що призводить до посилення гіпотензивного ефекту.

Одночасне використання, що вимагає особливої уваги.

Періндопріл/індапамід. Баклофен посилює гіпотензивний ефект. Слід контролювати артеріальний тиск і за потреби коригувати дозу антигіпертензивного засобу.

Періндопріл/індапамід. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи великі дози ацетилсаліцилової кислоти. При одночасному використанні інгібіторів АПФ разом із НПЗП, таких як ацетилсаліцилова кислота у протизапальних дозах, інгібітори циклооксигенази COX-2 та неселективні НПЗП, антигіпертензивний ефект може зменшуватися. Одночасне використання інгібіторів АПФ і НПЗП може призвести до підвищеного ризику погіршення функції нирок, включно з можливим розвитком гострої ниркової недостатності та підвищенням рівня калію в сироватці, особливо у пацієнтів із вже наявними захворюваннями Функція нирок. Таку Комбінація слід використовувати з обережністю, особливо у літніх пацієнтів. Пацієнтів слід зволожувати та контролювати функцію нирок після початку супутньої терапії та подальшого лікування.

Періндопріл. Епідеміологічні дослідження свідчать, що одночасне застосування інгібіторів АПФ та протидіабетичних препаратів (інсулін, пероральні гіпоглікемічні засоби) може призвести до підвищення гіпоглікемічного ефекту з ризиком гіпоглікемії. Це явище частіше трапляється в перші тижні комбінованого лікування та при нирковій недостатності.

У пацієнтів, які приймають діуретики, особливо з порушенням метаболізму води-електролітів, після початку лікування інгібітором АПФ може спостерігатися надмірне зниження артеріального тиску. Ймовірність розвитку гіпотензивного ефекту знижується при відміні діуретика, збільшенні об’єму крові, споживання солі перед початком терапії периндоприлом, яку слід починати з низьких доз з поступовим збільшенням. діуретик може спричинити дефіцит електролітів рідини і повинен бути вилучений перед початком лікування інгібітором АПФ (у такому разі діуретик може бути відновлений з часом) або низькою дозою АПФ з поступовим збільшенням дози. При застійній серцевій недостатності під час прийому діуретика слід починати інгібітор АПФ з найнижчої дози, можливо, після зменшення дози діуретика. У будь-якому випадку, функцію нирок (рівень креатиніну) слід контролювати протягом перших тижнів лікування інгібітором АПФ.

Калієзберігаючі діуретики (еплеренон, спіронолактон). Одночасне застосування еплеренону або спіронолактону в дозах від 12,5 мг до 50 мг на день з низькими дозами інгібіторів АПФ у пацієнтів з функціональною серцевою недостатністю класу II-IV Асоціації серця Нью-Йорка (NYHA) та фракцією <викиду 40% у 40%, які раніше приймали інгібітори АПФ і петлеві діуретики, ризикує розвитку гіперкаліємії, що може бути смертельно, особливо якщо рекомендації щодо призначення такої комбінації не дотримуються. Перед початком Використання такої комбінації має бути забезпечене відсутністю гіперкаліємії та порушенням функції нирок. Ретельний моніторинг калію та креатинінемії рекомендується щотижня протягом першого місяця лікування та щомісяця після лікування.

Індапамід. Через ризик гіпокаліємії індапамід слід застосовувати з обережністю у поєднанні з препаратами, які можуть викликати пароксизмальну шлуночкову тахікардію (torsades de pointes), такими як, але не обмежуючись:

• антиаритмічні препарати класу Ia (наприклад, хвінідин, гідрохінідин, дисопірамід);
• Антиаритмічні препарати класу III (наприклад, аміодарон, дофетилид, ібутилід, бретилій, соталол);
• Деякі антипсихотики: фенотиазини (наприклад, хлорпромазин, ціамезин, левомепромазин, тіоридазин, трифлуоперазин), бензаміди (наприклад, амісульпірид, сульпірид, сультоприд, тіаприд), бутирофенони (наприклад, дроперидол, галоперидол), інші антипсихотики (наприклад, пімозид);
• інші препарати (наприклад, бепридил, сисаприд, дифеманіл, внутрішньовенний еритроміцин, галофантрин, мізоластин, моксифлоксацин, пентамідин, спарфлоксацин, внутрішньовенний вінкамін, метадон, астемізол, терфенадин).

Зниження рівня калію в сироватці слід запобігати, коригувати за потреби та контролювати інтервал QT.

Внутрішньовенно амфотерицин B, глюкокортикоїди та мінералокортикоїди (системна дія), тетракозактиди, проносні (стимулюючі перистальтики) підвищують ризик зниження рівня калію в сироватці (адитивний ефект). Рівень калію в сироватці слід контролювати та коригувати за потреби, особливо при одночасному прийомі з серцевими глікозидами.

Серцеві глікозиди

Гіпокаліємія та/або гіпомагнеземія сприяють токсичності цифровіса. Рекомендується контролювати рівень калію та магнію в плазмі крові, а також контролювати ЕКГ і, за потреби, коригувати лікування.

Аллопуринол. Одночасне використання індапаміду може підвищити ризик розвитку реакцій гіперчутливості до алопуринолу.

Амлодипін.  Одночасне використання відомих індукаторів CYP3A4 може змінювати концентрацію амлодипіну в плазмі. Тому артеріальний тиск слід контролювати та коригувати дозу під час і після одночасного використання індукторів CYP3A4, особливо сильних індукаторів CYP3A4 (наприклад, рифампіцин,  звіробій).

Одночасне застосування амлодипіну з  сильними або помірними інгібіторами CYP3A4 (інгібітори протеази, азолові протигрибкові засоби, макроліди, такі як еритроміцин або кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) може спричинити значне підвищення концентрації амлодипіну. та вибір дози.

Існує підвищений ризик гіпотонії у пацієнтів, які приймають кларитроміцин у комбінації з амлодипіном. Рекомендується ретельний моніторинг для таких пацієнтів.

Одночасне застосування, що потребує уваги.

Периндопріл/індапамід/амлодипін. Антидепресанти, схожі на іміпрамін (трициклічні), нейролептики підвищують антигіпертензивний ефект і підвищують ризик розвитку ортостатичної гіпотензії (адитивного ефекту).

Використання інших антигіпертензивних препаратів може спричинити додаткове зниження артеріального тиску.

Кортикостероїди, тетракосактид. Ослаблення антигіпертензивного ефекту (через затримку води та солі при прийомі кортикостероїдів).

Періндопріл. Антигіпертензивні та вазодилататори: Одночасне використання нітрогліцерину та інших нітратів або інших вазодилататорів може сприяти додатковому зниженню артеріального тиску.

Аллопуринол, цитостатики, імуносупресанти, системні кортикостероїди або прокаїнамід: Одночасне використання інгібіторів АПФ підвищує ризик лейкопенії.

Інгібітори АПФ можуть посилювати гіпотензивний ефект деяких анестетиків.

Діуретики (тіазид і петля): Попереднє лікування високими дозами діуретиків може спричинити зневоднення, що підвищує ризик гіпотонзії на початку терапії периндоприлом.

Симпатоміметика може послабити антигіпертензивний ефект інгібіторів АПФ.

При одночасному використанні інгібіторів АПФ, зокрема периндоприлу, та ін’єкційного золота (ауротіомат натрію) іноді повідомляли про реакції, схожі на ті, що виникають із нітратами (симптоми: почервоніння обличчя (почервоніння), нудота, блювання та гіпотонія).

Індапамід. Метформін може викликати молочний ацидоз через можливий розвиток функціонального порушення нирок, спричиненого використанням діуретиків, особливо кільцевих діуретиків. Метформін не слід призначати, якщо рівень креатиніну в плазмі перевищує 15 мг/л (135 мкмоль/л) у чоловіків і 12 мг/л (110 мкмоль/л) у жінок.

У випадку зневоднення, пов’язаного з використанням діуретиків, ризик гострої ниркової недостатності зростає, особливо при використанні великих доз контрастних матеріалів з йодом. Перед прийомом останніх необхідно відновити водний баланс.

Кальцієві солі: існує ризик гіперкальцемії через зменшення виведення кальцію в сечу.

Циклоспорин: існує ризик підвищення креатиніну, що не впливає на циркуляційний рівень циклоспорину, навіть якщо немає дефіциту води та натрію.

Амлодипін: У клінічних дослідженнях взаємодії амлодипін не впливає на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину чи варфарину.

Такролімус: Існує ризик підвищення концентрації в плазмі такролімуса при одночасному використанні з амлодипіном. Щоб уникнути токсичності такролімуса при спільному введенні з амлодипіном, слід контролювати рівень у плазмі та за потреби коригувати дозу.

Механістичні інгібітори рапаміцину (mTOR). Інгібітори mTOR, такі як сіролімус, темсиролімус і еверолімус, є субстратами CYP3A. Амлодипін є слабкодіючим інгібітором CYP3A. При одночасному використанні з інгібіторами mTOR амлодипін може посилювати його дію.

Інтерактивні дослідження циклоспорину та амлодипіну не проводилися у здорових добровольців або в інших популяціях, за винятком пацієнтів після трансплантації нирок, у яких спостерігається збільшення варіацій мінімальної концентрації циклоспорину (середнє від 0 до 40%). У пацієнтів після трансплантації нирки, які отримують амлодипін, слід контролювати рівень циклоспорину в крові та за потреби зменшувати дозу.

Використання амлодипіну, кратного 10 мг, у поєднанні з 80 мг симвастатину, призвело до збільшення концентрації симвастатину на 77% порівняно з монотерапією. Пацієнтам, які приймають амлодипін, слід обмежити дозу симвастатину до 20 мг на добу.

Особливості використання

Усі наступні застереження щодо кожного компонента препарату також застосовуються до фіксованої комбінації Трипліксаму.

Літій. Одночасне використання літію та комбінації периндоприлу/індапаміду зазвичай не рекомендується (див. розділ 4.4).

Подвійна блокада системи ренін-ангіотензин-альдостерон (RAAS). Існують докази того, що одночасне використання інгібіторів АПФ, блокаторів ангіотензину II рецепторів або аліскірену підвищує ризик гіпотонзії, гіперкаліємії та зниження функції нирок (включно з гострою нирковою недостатністю). Тому використання подвійної блокади RAAS через комбінацію інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангиотензину II або аліскірену не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії»). У лікуванні Паралельно Використання двох блокаторів RAAS вважається абсолютно необхідним, воно може відбуватися лише під наглядом спеціаліста та за частим ретельним контролем функції нирок, рівня електролітів і артеріального тиску. Інгібітори АПФ та блокатори ангіотензин-рецепторів II не слід використовувати одночасно у пацієнтів із діабетичною нефропатією.

Препарати, що зберігають калій, харчові добавки з калієм або замінники калієвої солі.

Одночасне використання периндоприлу з ліками, що зберігають калій, або харчовими добавками, що містять калій, або замінниками калієвої солі зазвичай не рекомендується (див. розділ 4.4).

Нейтропенія/агранулоцитоз/тромбоцитопенія/анемія. Нейтропенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія та анемія повідомлялися у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ. У пацієнтів із нормальною функцією нирок без факторів ризику нейтропенія трапляється рідко. Периндоприл слід застосовувати з великою обережністю у пацієнтів із захворюванням колагену, під час імуносупресивної терапії, алопуринолу, прокаїнаміду або комбінації цих факторів, особливо при порушенні функції нирок Захворювання, які в деяких випадках стійкі до інтенсивної антибіотикотерапії. При призначенні периндоприлу рекомендується періодично контролювати кількість лейкоцитів. Крім того, пацієнтам слід повідомити, що вони повинні повідомляти лікаря про будь-які прояви інфекційного захворювання (наприклад, біль у горлі, гарячка) (див. розділ 4.4).

Реноваскулярна гіпертензія. Пацієнти з двостороннім стенозом ниркової артерії або однофункціональним стенозом ниркової артерії мають підвищений ризик гіпотонзії та ниркової недостатності під час лікування інгібіторами АПФ (див. розділ 4.4). Використання діуретиків може бути схильним фактором. Зниження функції нирок може проявлятися лише незначними змінами у сироватковій крові креатиніну, навіть у пацієнтів з одностороннім стенозом ниркової артерії.

Гіперчутливість/ангіонабряк. Рідкісні випадки ангіонабряку обличчя, кінцівок, губ, язика, гортанки та/або гортані повідомлялися при використанні інгібіторів АПФ, включно з периндоприлом. Це може виникати в будь-який момент лікування.

У таких випадках периндоприл слід негайно припинити і встановити необхідний моніторинг, доки симптоми повністю не зникнуть. Якщо набряк поширюється лише на обличчя та губи, стан пацієнта зазвичай покращується без терапії, а антигістамінні препарати можуть допомогти полегшити симптоми.

Ангіонабряк, що супроводжується набряком гортані, може бути смертельним. Якщо набряк поширюється на язик, гортанку або гортань з можливістю закупорки дихальних шляхів, терміново потрібна невідкладна терапія, яка може включати підшкірне введення епінефрину 1:1000 (0,3-0,5 мл) та/або контроль дихальних шляхів.

Повідомлялося, що інгібітори АПФ частіше викликають ангионабряк у чорних людей порівняно з пацієнтами інших рас.

Пацієнти з анамнезом ангионабряку, який не був пов’язаний з інгібіторами АПФ, мають підвищений ризик ангионабряку під час прийому інгібіторів АПФ (див. розділ 4.4).

Рідкісні випадки кишкового ангіодеми траплялися у пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ. Ці пацієнти мали біль у животі (з нудотою та блюванням або без); у деяких випадках ангіонабряки обличчя раніше не було, а рівень естерази C-1 був у межах норми. Діагностика кишкового ангионабряку була поставлена за допомогою комп’ютерної томографії, ультразвуку або хірургічного втручання. Після відміни інгібітора АПФ симптоми ангионабряку зникли. При диференціальній діагностиці болю в животі, що виникає у пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, слід враховувати можливість кишкового ангионабряку.

Одночасне застосування периндоприлу з сакубітрилом/валсартаном протипоказане через підвищений ризик ангионабряку (див. коробку 4.4).

Сакубітрил/валсартан слід починати не раніше ніж через 36 годин після останньої дози периндоприлу. Якщо лікування сакубітрилом/валсартаном припинено, терапія периндоприлом слід розпочати не раніше ніж через 36 годин після останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії»).

Одночасне використання інгібіторів АПФ з інгібіторами нейтральних ендопептидаз (NEP) (наприклад, рацекадотрил), інгібіторів mTOR (наприклад, сіролімус, еверолімус, темсиролімус) та гліптинів (наприклад, лінагліптин, саксагліптин, сітагліптин, вільдагліптин) може підвищувати ризик ангионабряку (наприклад, набряку дихальних шляхів або язика з дихальною недостатністю або без нього) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та іншими формами»)  взаємодія»). Слід бути обережним при початку лікування рацекадотрилом, інгібіторами mTOR (наприклад, сіролімус, еверолімус, темсиролімус) та гліптинами (наприклад, лінагліптин, саксагліптин, сітагліптин, вільдагліптин) у пацієнтів, які вже використовують інгібітори АПФ.

Анафілактоїдні реакції під час десенсибілізаційної терапії. Поодинокі випадки тривалих, загрозливих для життя анафілактоїдних реакцій були зафіксовані у пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ під час десенсибілізаційного лікування препаратами, що містять отруту комах (бджіл, ос). Інгібітори АПФ слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з алергіями після десенсибілізації та уникати під час імунотерапії препаратами, що містять токсичні речовини тваринного походження.

Однак у пацієнтів, яким потрібні як інгібітори АПФ, так і терапія десенсибілізацій, таких реакцій можна уникнути, тимчасово припинивши прийом інгібітора АПФ щонайменше за 24 години до десенсибілізації.

Анафілактоїдні реакції при низькощільному ліпопротеїнів (ЛПНЩ) плазмаферезі. У рідкісних випадках у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ під час плазмаферезу ЛПНЩ із використанням декстрансульфату, виникали загрозливі для життя анафілактоїдні реакції.

Пацієнти з гемодіалізу. Випадки анафілактоїдних реакцій були зафіксовані у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ під час гемодіалізу за допомогою високопродуктивних поліакрилових мембран (наприклад, AN 69®). У таких пацієнтів слід використовувати інший тип мембрани для діалізу або інший клас антигіпертензивних препаратів.

Первинний альдостеронізм. Пацієнти з первинним гіперальдостеронізмом зазвичай не реагують на лікування антигіпертензивними препаратами, які діють шляхом пригнічення ренін-ангіотензинової системи. Тому не рекомендується застосовувати цей препарат таким пацієнтам.

Вагітність. Інгібітори АПФ не слід призначати під час вагітності. Якщо продовження лікування інгібіторами АПФ вважається обов’язковим, пацієнток, які планують вагітність, слід перевести на альтернативні антигіпертензивні препарати з доведеними даними безпеки для використання під час вагітності. Якщо вагітність діагностована, лікування інгібітором АПФ слід негайно припинити і, за потреби, замінити іншим альтернативним лікарським засобом, дозволеним для використання у вагітних жінок (див. розділи «Протипоказання» та «Використання під час вагітності або лактації»).

Печінкова енцефалопатія. У пацієнтів із порушенням печінкової функції використання діуретиків, подібних до тіазиду та тіазиду, особливо при електролітних дисбалансах, може спричинити печінкову енцефалопатію, яка може перейти в кому. У такому випадку діуретики слід негайно припинити.

Фотосенсибілізація. Випадки фотосенсибілізаційних реакцій були зафіксовані у пацієнтів, які приймали діуретики, схожі на тіазид (див. розділ 4.4). Якщо такі реакції виникають, рекомендується припинити лікування діуретиками. Якщо необхідно відновити діуретики, вразливі ділянки слід захистити від сонця або штучних джерел ультрафіолетового випромінювання.

Функція нирок. У пацієнтів із тяжкими нирковими порушеннями (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) лікування препаратом протипоказане. У пацієнтів із помірною нирковою вадою (кліренс креатиніну < 60 мл/хв) терапія Трипліксамом із комбінацією периндопріл/індапаміду в дозах 10 мг/2,5 мг (тобто Трипліксам 10 мг/2,5 мг/5 мг і 10 мг/2,5 мг/10 мг) протипоказана.  Лабораторні результати, аналізи крові показують ознаки функціональної ниркової недостатності, лікування препаратом слід припинити; Можливо відновити лікування з меншою дозою або лише одним із його компонентів. Таким пацієнтам слід регулярно контролювати рівень калію та креатиніну: через 2 тижні після початку лікування і кожні два місяці після цього під час терапевтичної стабілізації. Випадки ниркової недостатності спостерігалися переважно у пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю або порушенням функції нирок, зокрема стенозом ниркової артерії.

Ця комбінація не рекомендується для використання пацієнтам із двостороннім стенозом ниркової артерії або стенозом артерій однієї функціонуючої нирки.

Ризик гіпотонзії та/або ниркової недостатності (серцева недостатність, дефіцит води та електролітів тощо): Значна стимуляція системи ренін-ангіотензин-альдостерону спостерігається переважно у поєднанні з периндоприлом при тяжких водних та електролітних дефіцитах (сувора безсоляна дієта або тривале лікування діуретиками), у пацієнтів із початково низьким артеріальним тиском, стенозом ниркової артерії, застійною серцевою недостатністю або у пацієнтів з цироз печінки, печінки з набряком і асцитом.

Блокування цієї системи інгібітором АПФ, особливо під час першої дози та протягом перших двох тижнів лікування, може спричинити різке зниження артеріального тиску та/або підвищення рівня креатиніну в плазмі, що свідчить про наявність функціональної ниркової недостатності. Іноді це може мати гострий початок і дуже рідко проявляється в будь-який момент. У таких випадках лікування слід починати з меншої дози і поступово збільшувати. У пацієнтів із ішемічною хворобою серця або цереброваскулярною хворобою значне зниження артеріального тиску може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.

Тіазид і тіазидоподібні діуретики найбільш ефективні, якщо ниркове порушення відсутнє або є легким (креатинин приблизно нижче 25 мг/л, тобто 220 мкмоль/л у дорослих).

У літніх пацієнтів рівень креатиніну в плазмі має відповідати віку, масі тіла та статі. Гіповолемія, спричинена втратою води та натрію через діуретики на початку лікування, призводить до зниження гломерулярної фільтрації. Внаслідок цього може підвищуватися рівень сечовини та креатиніну в крові. Така тимчасова функціональна ниркова недостатність не має побічних ефектів у пацієнтів із нормальною функцією нирок, але може погіршувати вже існуючу ниркову недостатність.

У пацієнтів із порушенням роботи нирок амлодипін може застосовуватися у звичайних дозах. Зміни концентрації амлодипіну в плазмі не корелюють зі ступенем порушення роботи нирок.

Не проводилося досліджень щодо використання фіксованої комбінації Трипліксама у пацієнтів з порушеннями нирок. Для пацієнтів з порушенням роботи нирок доза фіксованої комбінації Трипліксама має відповідати окремо відібраним дозам монокомпонентів.

Гіпотонія, дефіцит води та електролітів. Існує ризик раптового падіння артеріального тиску у пацієнтів із попереднім дефіцитом натрію (особливо у пацієнтів зі стенозом ниркової артерії). Тому необхідно систематично контролювати клінічні ознаки дефіциту води та електролітів, які можуть виникати при перехресній блювоті або діареї.

Якщо виникає сильна гіпотензія, може знадобитися внутрішньовенне введення ізотонічного розчину хлориду натрію. Транзієнтна гіпотонія не є протипоказанням для подальшого застосування препарату. Після відновлення об’єму циркуляції крові (BCN) і нормалізації артеріального тиску лікування можна розпочати з меншої дози або одного з компонентів препарату.

Спочатку зниження концентрації натрію може бути безсимптомним, тому дуже важливо регулярно контролювати цей показник у лабораторії. Більш часте спостереження необхідне у літніх пацієнтів та пацієнтів із цирозом печінки (див. розділи 4.4 Побічні ефекти та «Передозування»).

Будь-яке лікування діуретиками може спричинити гіпонатріємію, іноді з дуже серйозними наслідками. Гіпонатріємія в поєднанні з гіповолемією може призвести до зневоднення та ортостатичної гіпотонії. Одночасна втрата хлоридних іонів може призвести до вторинного компенсаторного метаболічного алкалозу; Частота та тяжкість цього ефекту незначні.

Рівень калію. Лікування комбінацією індапаміду з периндоприлом і амлодипіном не виключає можливості гіпокаліємії, особливо у пацієнтів із цукровим діабетом або порушенням нирок. Як і з будь-яким антигіпертензивним препаратом із діуретиком, рівень калію в плазмі слід регулярно контролювати.

У деяких пацієнтів спостерігалося підвищення концентрації калію в плазмі крові на тлі прийому інгібіторів АПФ, зокрема периндоприлу. Інгібітори АПФ можуть викликати гіперкаліємію, оскільки вони пригнічують вивільнення альдостерону. У пацієнтів із нормальною функцією нирок цей ефект зазвичай незначний. Фактори ризику гіперкаліємії включають ниркову недостатність, порушення функції нирок, вік понад 70 років, діабет, міжкурсні стани, такі як зневоднення, гостра декомпенсація серця, метаболічний ацидоз та супутне використання калієвозберігаючих діуретиків (наприклад, спіронолактон, еплеренон, тріамтерен або амілорид), калійних добавок або замінників калієвої солі; Використання інших препаратів, що підвищують концентрацію калію в сироватці (наприклад, гепарин, ко-тримоксазол, також відомий як триметоприм/сульфаметоксазол), а особливо антагоністів альдостерону або блокаторів ангіотензинових рецепторів. Використання калієвих добавок, діуретиків, що зберігають калій, або замінників калієвої солі також може призвести до значного підвищення рівня калію в сироватці, особливо у пацієнтів із порушенням функції нирок. Гіперкаліємія може спричиняти серйозні, іноді смертельні аритмії. Пацієнти, які приймають інгібітори АПФ, повинні з обережністю використовувати діуретики, що зберігають калій, та блокатори ангіотензинових рецепторів, а також контролювати рівень калію в сироватці та функцію нирок. Якщо одночасне застосування периндоприлу та будь-якої з вищезазначених речовин вважається доцільним, їх слід використовувати обережно, часто контролюючи рівень калію в сироватці (див. розділ 4.4).

Виснаження калію при гіпокаліємії є основним ризиком при прийомі тіазидів і тіазидоподібних діуретиків. Гіпокаліємія може викликати м’язові розлади. Реєструвалися випадки рабдоміолізу, переважно з супутньою тяжкою гіпокаліємією. Ризик низького рівня калію (< 3,4 ммоль/л) слід уникати у пацієнтів із високим ризиком (літніх та/або недоїдаючих, незалежно від того, чи приймають вони багато ліків, пацієнтів із цирозом, що супроводжується набряком і асцитом, пацієнтів з ішемічною хворобою серця та пацієнтів із серцевою недостатністю). З появою гіпокаліємії зростає кардіотоксичність серцевих глікозидів і ризик аритмій. Пацієнти з подовженим інтервалом QT вродженого або ятрогенного походження також належать до ризику. Гіпокаліємія, як і брадикардія, може сприяти тяжким серцевим аритміям, включаючи пароксизмальну шлуночкову тахікардію, що може призвести до смерті.

У всіх цих випадках необхідно частіше контролювати рівень калію в сироватці. Перше визначення цього показника слід зробити протягом першого тижня лікування.

Зі зниженням рівня калію в крові необхідно його коригувати. Гіпокаліємія, виявлена у поєднанні з низькою концентрацією магнію в сироватці, може бути стійкою до лікування, якщо рівень магнію в сироватці не коригується.

Рівень кальцію. Тіазидні та тіазидоподібні діуретики можуть зменшувати виведення кальцію з сечі та призводити до помірного або тимчасового підвищення рівня кальцію в плазмі. Суттєво підвищений рівень кальцію може бути наслідком раніше не діагностованого гіперпаратиреозу. У таких випадках лікування слід припинити, доки не буде досліджено функцію паращитоподібної залози (див. розділ 4.4).

Магній у плазмі крові. Тіазиди та пов’язані з ними діуретики, включно з індапамідом, сприяють збільшенню сечевиведення магнію, що може спричинити гіпомагнеземію (див. розділи «Взаємодія з іншими ліками та інші форми взаємодії» та «Побічні ефекти»).

Реноваскулярна гіпертензія. Лікування реноваскулярної гіпертензії — це реваскуляризація. Однак інгібітори АПФ можуть бути корисними для пацієнтів із реноваскулярною гіпертензією, які очікують операції або якщо вона неможлива.

Якщо Трипліксам призначають пацієнтам із діагнозом або підозрою на стеноз ниркової артерії, терапію слід розпочати в лікарняних умовах із низькими дозами та контролем функції нирок і рівня калію. У деяких пацієнтів розвинулося функціональне порушення нирок, яке було оборотним після припинення лікування.

Кашель. Під час лікування інгібіторами АПФ було зафіксовано сухий кашель. Цей кашель триває тривало і минає після відміни препарату. Якщо цей симптом виникає, слід розглянути ятрогенну етіологію кашлю. Якщо інгібітор АПФ все ще віддається перевагою, можна розглянути продовження терапії.

Атеросклероз. Ризик гіпотензії існує у всіх пацієнтів, але слід бути особливо обережним при призначенні периндоприлу пацієнтам з ішемічною хворобою серця або церебральною недостатністю. У таких випадках лікування слід розпочинати з низької дози.

Гіпертонічний криз. Безпека та ефективність амлодипіну у пацієнтів із гіпертонічною кризою не вивчалися.

Серцева недостатність/важка серцева недостатність. Амлодипін слід застосовувати з обережністю пацієнтам із серцевою недостатністю. У довгостроковому плацебо-контрольованому дослідженні у пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю (Нью-Йоркська асоціація функціональної серцевої недостатності (NYHA) клас III, IV) частота ангионабряку була вищою при прийомі амлодипіну порівняно з плацебо. Потрібні блокатори кальцієвих каналів, зокрема амлодипін. Вводиться з обережністю пацієнтам із застійними захворюваннями серця недостатність, оскільки вони підвищують ризик серцево-судинних подій і смерті.

У пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю (IV ступінь) лікування слід розпочинати під медичним наглядом із зниженою початковою дозою. Лікування блокаторами β у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та ішемічною хворобою серця не слід припиняти: до блокатора β-адренергичного блокатора додають інгібітор АПФ.

Стеноз аортального або мітрального клапана/гіпертрофічна кардіоміопатія. Інгібітори АПФ слід застосовувати з обережністю пацієнтам із обструкцією виходу лівого шлуночка.

Пацієнти з цукровим діабетом. У пацієнтів з інсулінозалежним цукровим діабетом (через схильність до спонтанного підвищення рівня калію) лікування слід розпочинати під медичним наглядом зі зниженою початковою дозою.

У пацієнтів із цукровим діабетом, які приймають пероральні гіпоглікемічні препарати або приймають інсулін, рівень глюкози в крові слід ретельно контролювати, особливо протягом першого місяця терапії інгібіторами АПФ.

У пацієнтів із цукровим діабетом важливо контролювати рівень глюкози в крові, особливо коли він низький.

Расові характеристики. Периндопріл, як і інші інгібітори АПФ, ймовірно, менш ефективний у зниженні артеріального тиску у чорних пацієнтів з гіпертонією, ніж у пацієнтів інших рас, можливо, через низький рівень реніну в крові цих пацієнтів.

Хірургія/анестезія. Інгібітори АПФ можуть викликати гіпотонію під час анестезії, особливо при використанні анестетика, що знижує артеріальний тиск. Тому при лікуванні довготривалими інгібіторами АПФ, такими як периндопріл, рекомендується припинити прийом препарату за день до операції, якщо це можливо.

Печінкова дисфункція. У рідкісних випадках інгібітори АПФ асоціюються із синдромом, що починається з холестатичної жовтяниці і переходить у тимчасовий печінковий некроз, іноді з фатальними наслідками. Механізм цього синдрому невідомий. Пацієнти, які розвивають жовтяницю або значне підвищення печінкових ферментів під час прийому інгібітора АПФ, повинні припинити прийом інгібітора АПФ і пройти відповідне медичне обстеження та лікування (див. розділ 4.4).

Пацієнти з порушенням печінки мають подовжений період напіврозпаду амлодипіну та підвищений AUC; Немає рекомендацій щодо дозування. Лікування амлодипіном слід починати з найнижчої дози, з обережністю на початку терапії та при збільшенні дози. Пацієнти з тяжкими порушеннями печінки можуть потребувати поступового коригування дози та ретельного спостереження.

Не проводилося досліджень щодо використання фіксованої комбінації Triplix у пацієнтів із порушеннями печінки. Оскільки дія окремих компонентів фіксованої комбінації Трипліксама відома, препарат протипоказаний пацієнтам із тяжкими порушеннями печінки і слід застосовувати з обережністю при легких або помірних порушеннях печінки.

Сечова кислота. Пацієнти з підвищеним рівнем сечової кислоти можуть мати схильність до збільшення кількості нападів подагри.

Літні пацієнти. Перед початком лікування слід перевірити функцію нирок і рівень калію. Щоб зменшити ризик раптової гіпотонії, особливо за наявності дефіциту води або електролітів, початкову дозу слід коригувати відповідно до реакції артеріального тиску на лікування. Підвищення дози у літніх пацієнтів слід проводити з обережністю (див. розділ «Дозування та введення» та підрозділ «Фармакокінетика»).

Екскіпціони. Рівень натрію. Трипліксам містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) в таблетці, тобто практично «без натрію».

Хороїдальний випіт, гостра міопія (міопія) та вторинна глаукома з закритим кутом. Препарати, що містять сульфоналіміди, або похідні сульфонаміду можуть викликати своєрідну реакцію, що викликає хоріоїдальний випіт із дефектом поля зору, тимчасову міопію та гостру глаукому з закритим кутом. Симптоми включають гострий початок зниження гостроти зору або біль в очах, зазвичай протягом кількох годин або тижнів після початку прийому препарату. Нелікована гостра глаукома з закритим кутом може призвести до незворотної втрати зору. це — припинити прийом препарату якомога швидше. Якщо внутрішньоочний тиск залишається неконтрольованим, може знадобитися негайне медичне або хірургічне лікування. Фактори ризику гострої глаукоми при закритті кута можуть включати анамнез алергії на сульфонамід або пеніцилін.

Спортсмени. Спортсменам слід пам’ятати, що цей препарат містить активний інгредієнт, який може дати позитивний результат антидопінгового тесту.

Вагітність і лактація

Вагітність. Трипліксам протипоказаний під час вагітності (див. розділ «Протипоказання»).

Періндопріл. Використання інгібіторів АПФ протипоказане під час вагітності. Епідеміологічні дані щодо ризику тератогенних ефектів через інгібітори АПФ у першому триместрі вагітності не є однозначними, тому незначне підвищення ризику не можна виключати. Препарат є протипоказаним вагітним жінкам або жінкам, які планують завагітніти. Антигіпертензивні препарати з доведеними даними безпеки для використання під час вагітності. Якщо вагітність підтверджена під час лікування інгібітором АПФ, його використання слід негайно припинити та замінити іншим альтернативним лікарським засобом, схваленим для використання у вагітних жінок.

Відомо, що використання інгібіторів АПФ у другому та третьому триместрах вагітності призводить до фетотоксичності (зниження функції нирок, олігогідрамніо, уповільнення формування кісткової тканини черепа) та неонатальної токсичності (ниркова недостатність, артеріальна гіпотонія, гіперкаліємія).

Якщо жінка приймає інгібітори АПФ з другого триместру вагітності, рекомендується пройти ультразвукове дослідження функції нирок і кісток черепа. Новонароджених, чиї матері приймали інгібітори АПФ під час вагітності, слід ретельно контролювати для своєчасного виведення та корекції артеріальної гіпотензії (див. розділи «Протипоказання» та «Спеціальні попередження та запобіжні заходи для застосування»).

Індапамід. Дані про використання індапаміду під час вагітності обмежені (менше 300 випадків). Тривале застосування тіазидного діуретика у третьому триместрі вагітності може призвести до зменшення об’єму кровообігу та кровопостачання в матковій плацентарі, що може спричинити фетоплацентарну ішемію та затримку росту плода. Крім того, у новонароджених час від часу спостерігалися гіпоглікемія та тромбоцитопенія. Фічер.

Амлодипін. Безпека амлодипіну у вагітних жінок не встановлена. У дослідженнях на тваринах було виявлено репродуктивну токсичність у високих дозах.

Грудне вигодовування. Трипліксам не рекомендується використовувати під час грудного вигодовування.

Періндопріл. Використання периндоприлу під час грудного вигодовування не рекомендується через брак даних. Зокрема, при грудному вигодовуванні новонародженого або передчасно народженого немовляти слід призначити альтернативне лікування з підтвердженим профілем безпеки грудного вигодовування.

Індапамід. Недостатньо інформації про виведення індапаміду/метаболітів у грудне молоко. Може розвиватися гіперчутливість до похідних сульфонаміду та гіпокаліємія.

Індапамід — це діуретик, схожий на тіазид, використання якого під час грудного вигодовування пов’язане зі зменшенням або пригніченням лактації.

Амлодипін. Амлодипін переходить у грудне молоко. Співвідношення початкової дози, отриманої матір’ю, до немовляти оцінюється в міжквартильному діапазоні від 3% до 7%, з максимальним рівнем 15%. Вплив амлодипіну на немовлят невідомий.

Родючість. Періндоприл і індапамід. Дослідження репродуктивної токсичності не виявили впливу на фертильність самок і самців тварин. Жодного впливу на людську фертильність не очікується.

Амлодипін. У деяких пацієнтів, які отримували блокатори кальцієвих каналів, були зафіксовані оборотні біохімічні зміни в голові сперми. Клінічних даних щодо потенційного впливу амлодипіну на фертильність недостатньо.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та техніками

Жодних досліджень впливу Triplixam на здатність керувати або керувати іншими автоматизованими системами не проводилося.

Периндоприл та індапамід не впливають на здатність керувати або керувати машинами. Однак у деяких пацієнтів можуть бути індивідуальні реакції, пов’язані зі зниженням артеріального тиску.

Амлодипін може мати незначний або помірний вплив на здатність керувати та керувати обладнанням. Розлад реакції може спостерігатися, якщо пацієнт відчуває запаморочення, головний біль, слабкість, втому або нудоту. Внаслідок цього здатність керувати транспортними засобами та керувати іншими автоматизованими системами може бути порушена. Рекомендується бути обережним, особливо на початку лікування.

Дозування (позологія) та спосіб введення

Для орального використання.

1 таблетка Трипліксама щодня однією дозою, бажано вранці перед їжею.

Використання фіксованої комбінації не призначене для початкової терапії.

За потреби можна змінити дозу фіксованої комбінації Трипліксаму або рекомендувати індивідуальне коригування дози для кожного компонента.

Спеціальні групи пацієнтів.

Пацієнти з порушенням функції нирок (див. розділи «Протипоказання» та «Спеціальні попередження та запобіжні заходи при використанні») При тяжких ниркових порушеннях (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв) лікування препаратом протипоказане. У пацієнтів із помірним порушенням роботи нирок (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв) Трипліксам протипоказаний у дозах 10 мг/2,5 мг/5 мг та 10 мг/2,5 мг/10 мг Креатінін і калій. Кров.

Літні пацієнти (див. розділ «Спеціальні попередження та запобіжні заходи для застосування») Слід зазначити, що виділення периндоприлату знижується у літніх пацієнтів (див. підрозділ «Фармакокінетика»). Трипліксам може вводити літнім пацієнтам з урахуванням функції нирок (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з порушенням функції печінки (див. розділи «Протипоказання», «Спеціальні попередження та запобіжні заходи при вживанні» та підрозділ «Фармакокінетика»). У пацієнтів із тяжким порушенням печінки лікування Трипліксамом протипоказане. Трипліксам слід застосовувати з обережністю пацієнтам із легкими та помірними порушеннями печінки через відсутність рекомендацій щодо дозування амлодипіну.

Діти

Немає даних про безпеку та ефективність Трипліксама у дітей, тому він не використовується в цій віковій групі.

Передозування

Даних про передозування трипліксамом у людей немає.

Для комбінації периндоприлу/індапаміду найпоширенішою побічною реакцією при передозуванні є гіпотонія, яка іноді може супроводжуватися нудотою, блюванням, судомами, запамороченням, сонливістю, сплутаністю свідомості, олігурією, що може прогресувати до анурії (через гіповолемію). Можуть виникати дисбаланси рідини та електролітів (зниження рівня натрію та калію в сироватці).

Заходи першої допомоги включають швидке виведення препарату з організму: промивання шлунка та/або введення активованого вугілля, а також відновлення балансу води-електролітів у лікарні до повернення цих показників до норми.

Якщо виникає значна гіпотензія, пацієнта слід розмістити у горизонтальному положенні з низьким узголів’ям. За потреби внутрішньовенно вводять ізотонічний розчин хлориду натрію або використовують будь-який інший спосіб відновлення об’єму крові.

Периндоприлат, активна форма периндоприлу, може бути вилучений з організму шляхом гемодіалізу (див. підрозділ 4.4).

Дані про навмисне передозування амлодипіну у людей обмежені.

На основі наявних даних можна припустити, що прийом дуже великих доз призведе до надмірної периферичної вазодилатації та рефлекторної тахікардії. Повідомлялося про тяжку, ймовірно тривалу системну гіпотонію та смертельний шок.

У рідкісних випадках повідомляється про некардіогенний легеневий набряк як наслідок передозування амлодипіном, який може проявлятися із затримкою (24–48 годин після введення) і потребувати штучної вентиляції легень. Рання реанімація (включаючи перевантаження рідиною) для підтримки перфузії та серцевого викиду може призвести до прискорення.

Клінічно значуща гіпотонія, спричинена передозуванням амлодипіном, потребує активного серцево-судинного лікування, включно з частим моніторингом серцевої та дихальної функції, горизонтальною поставою пацієнта з підвищеними нижніми кінцівками та моніторингом об’єму кровообігу та діурезу.

Призначення вазоконстриктора може бути корисним для відновлення судинного тонусу та артеріального тиску, якщо протипоказань немає. Внутрішньовенний глюконат кальцію може допомогти звернути наслідки закупорки кальцієвих каналів.

У деяких випадках рекомендується промивання шлунка. Дослідження на здорових добровольцях показало, що швидкість всмоктування амлодипіну в організмі знижується завдяки використанню активованого вугілля через 2 години після прийому 10 мг амлодипіну. Оскільки амлодипін має високий рівень зв’язування з білками крові, гемодіаліз визнається неефективним.

Небажані наслідки

Найпоширеніші побічні реакції, які спостерігаються при прийомі периндоприлу, індапаміду та амлодипіну окремо: гіпокаліємія, запаморочення, головний біль, парестезії, сонливість, дисгеузія, порушення зору, диплопія, дзвін у вухах, запаморочення, серцебиття, почервоніння, гіпотонія (та супутні симптоми), кашель, задишка, розлади шлунково-кишкового тракту (біль у животі, закрепи, діарея, диспепсія, нудота, блювання, зміни ритму кишечника), сорох, висип, шкірний висип, макулопапулярний висип,  м’язові спазми, набряк щиколотки, астенія, набряк і втома.

Під час лікування периндопрілом, індапамідом або амлодіпіном спостерігалися такі побічні реакції, які розподіляються за частотою наступним чином: дуже поширені (≥ 1/10); поширені (≥ 1/100, < 1/10); рідкісні (> 1/1000, < 1/100); рідкісні (> 1/10 000, < 1/1000); дуже рідкісні (< 1/10 000); частота невідома (не визначені за наявною інформацією).

Інфекції та вторгнення. Риніт: периндоприл — дуже рідкісний, амлодипін — рідкісний.

Ендокринні розлади. Синдром недостатньої секреції антидіуретичного гормону (SIADH): периндоприл — рідкісний.

Порушення кровообігу та лімфатичної систем. Еозинофілія: периндоприл – рідкісний*; агранулоцитоз: периндоприл та індапамід – дуже рідкісні; апластична анемія: індапамід – дуже рідкісний; панцітопенія: периндоприл – дуже рідкісний; лейкопенія: периндопріл, індапамід, амлодипін – дуже рідкісний; нейтропенія: периндоприл – дуже рідкісний; гемолітична анемія: периндопріл, індапамід – дуже рідкісний; тромбоцитопенія: Периндопріл, Індапамід, Амлодипін – дуже рідко.

Порушення імунної системи. Реакції гіперчутливості: амлодипін – дуже рідкісний, індапамід – рідкісний.

Метаболізм і метаболічні розлади. Гіпокаліємія: індапамід – поширений, гіпоглікемія: периндоприл – рідкісний*; гіперкалемія, що зникає після припинення прийому: периндоприл – рідкісний*; гіпонатріємія: периндоприл – рідкісний*, індапамід – рідкісний; гіпохлоремія: індапамід – рідкісний; гіпомагнеземія: індапамід – рідкісний; гіперглікемія: амлодипін – дуже рідкісний; Гіперкальціємія: індапамід – дуже рідкісний.

Психічні розлади. Безсоння: амлодипін рідкісний; зміни настрою (включно з тривогою): амлодипін, периндоприл рідкісний; депресія: амлодипін рідкісний, периндоприл рідкісний*; порушення сну: периндоприл рідкісний; плутанина плутанини: периндоприл дуже рідкісний, амлодипін рідкісний.

Розлади нервової системи. Запаморочення: периндоприл і амлодипін – поширені; головний біль: периндоприл і амлодипін – поширені, індапамід – рідкісні; парестезії: периндоприл – поширений, індапамід – рідко, амлодипін – рідко; сонливість: периндоприл – рідкісний*, амлодипін – поширений; гіпоестезія: амлодипін – рідко; дисгеузія: периндоприл – поширений, амлодипін – рідко; тремор: амлодипін – рідко; синкопа: периндоприл – рідкісний*, індапамід – невідомий, амлодипін – рідко;

гіпертонія: амлодипін – дуже рідкісний; периферична невропатія: амлодипін – дуже рідкісний; екстрапірамідальні порушення (екстрапірамідальний синдром): амлодипін – частота невідома; інсульт, можливо через надмірне зниження артеріального тиску у пацієнтів високого ризику: периндоприл – дуже рідкісний; печінкова енцефалопатія може виникати при порушенні печінки: індапамід – частота невідома.

Очні захворювання. Захворювання очей: периндоприл і амлодипін – поширені, індапамід – частота невідома; гостра глаукома при закритті кута: індапамід – частота невідома; хороїдальний випот: індапамід – частота невідома; диплопія: амлодипін – поширена; міопія: індапамід – частота невідома; розмитий зір: індапамід – частота невідома.

Від органів слуху та лабіринту вуха. Тинітус: периндоприл – поширений, амлодипін – рідкісний; запаморочення: периндоприл – поширений, індапамід – рідко.

З боку серця. Серцебиття: периндоприл – рідкісний*, амлодипін – поширений; тахікардія: периндоприл – рідкісний*; стенокардія: периндоприл – дуже рідкісний; аритмії (включно з брадикардією, шлуночковою тахікардією та фібриляцією передсердь): периндоприл і індапамід – дуже рідкісні, амлодипін – рідкісний; інфаркт міокарда може бути наслідком надмірного зниження тиску у пацієнтів з високим ризиком: Периндоприл і амлодипін – дуже рідкісні; пароксизмальна шлуночкова тахікардія піруетного типу (torsade de pointes), яка може бути смертельною: індапамід – частота невідома.

Судинні розлади. Гарячі припливи: амлодипін – поширений, периндоприл – рідкісний*; гіпотонія (та супутні симптоми): периндоприл – поширений, індапамід – дуже рідкісний, амлодіпін – рідкісний; васкуліт: периндоприл – рідкісний*, амлодипін – дуже рідкісний; феномен Рейно: периндоприл – невідомий.

Дихальні, торакальні та медіастинальні розлади. Кашель: периндоприл – поширений, амлодипін – рідкісний; задишання: периндоприл і амлодипін – поширені; бронхоспазм: периндоприл – рідкісний; еозинофільна пневмонія: периндоприл – дуже рідкісний.

Розлади травної системи. Біль у животі: периндоприл і амлодипін – поширені; закреп: периндоприл і амлодипін – поширені, індапамід – рідкісні; діарея: периндоприл і амлодипін – поширені; диспепсія: периндоприл і амлодипін – поширені; нудота: периндоприл і амлодипін – поширені, індапамід – рідкісні; блювання: периндоприл – часте, індапамід і амлодипін — часто; Блювання: Периндоприл – поширений, індапамід і амлодипін – рідкісні; сухість у роті: периндоприл і амлодипін – рідкісні, індапамід – рідкісний; зміни ритму кишечника: амлодипін – часті; гіперплазія ясен: амлодипін – дуже рідкісний; панкреатит: периндопріл, індапамід і амлодипін – дуже рідкісні; гастрит: амлодипін – дуже рідкісний.

Гепатобіліарні розлади. Гепатит: периндоприл і амлодипін – дуже рідкісні, індапамід – невідомий; жовтяниця: амлодипін – дуже рідкісний; печінкова недостатність: індапамід – дуже рідкісний.

Захворювання шкіри та підшкірної тканини. пруритус: периндоприл – поширений, амлодипін – рідкісний; висип: периндоприл – поширений, амлодипін – рідкісний; макулопапулярний висип: індапамід – поширений; кропив’янка: периндоприл і амлодипін – рідкісні, індапамід – дуже рідкісний; ангіоедем: периндоприл – рідкісний, індапамід та амлодипін – дуже рідкісні; алопеція: Амлодипін – рідкісний; пурпура: індапамід та амлодипін – рідкісний; зміна кольору шкіри: амлодипін – рідкісний; гіпергідроз: периндоприл та амлодипін – рідкісний; екзантема: амлодипін – рідко; фотосенсибілізаційна реакція: периндоприл – рідкісний*, індапамід – невідомий, амлодипін – дуже рідкісний; Збільшення симптомів псоріазу: периндоприл – рідкісний; пемфігоїд: периндоприл – рідкісний*; еритема мультиформна: периндоприл та амлодипін – дуже рідкісні; синдром Стівенса-Джонсона: індапамід і амлодипін – дуже рідкісні; ексфоліативний дерматит: амлодипін – дуже рідкісний; токсичний епідермальний некроліз: індапамід – дуже рідкісний, амлодипін – частота невідома; ангіонабряк: Амлодипін – дуже рідко.

Захворювання опорно-рухової системи та сполучної тканини. М’язові спазми: периндоприл і амлодипін – поширені, індапамід – невідомий; набряк гомілковостопного суглоба: амлодипін – поширений; артралгія: периндоприл – рідкісний*, амлодипін – рідкісний; м’язова слабкість: індапамід – невідомий; міалгія: периндоприл – рідкісний*, індапамід – невідомий, амлодипін – нечастий; рабдоміоліз: індапамід – невідомий; біль у спині: амлодипін – рідкісний; можливе погіршення існуючого системного червоного вовчака: індапамід – частота невідома.

Захворювання нирок і сечовивідних шляхів. Сечовивідні захворювання: амлодипін – рідкісний; ноктурія: амлодипін – рідкісний; полакіурія: амлодипін – рідкісний; анурія/олігурія: периндоприл – рідкісний*; гостра ниркова недостатність: периндоприл – рідко; ниркова недостатність: периндоприл – рідкісний, індапамід – дуже рідкісний.

Захворювання репродуктивної системи та молочних залоз. Еректильна дисфункція: периндоприл і амлодипін рідко, індапамід рідко; гінекомастія: амлодипін рідко.

Загальні розлади. Астенія: периндоприл і амлодипін – поширені; втома: індапамід – рідкісний, амлодипін – поширений; набряк: амлодипін – дуже поширений; біль у грудях: периндоприл – рідкісний*, амлодипін – рідкісний; біль: амлодипріл – рідкісний; нездужання: периндоприл – рідкісний*, амлодипін – рідкісний; периферичний набряк: периндоприл – рідкісний*; гіпертермія: периндоприл – рідкісний*.

Дослідження. Набір ваги: амлодипін – рідко; втрата ваги: амлодипін – рідко; підвищений рівень сечовини в крові: периндоприл – рідкісний*; підвищений рівень креатиніну в крові: периндоприл – рідкісний*; підвищений білірубін у крові: периндоприл – рідко; підвищений рівень печінкових ферментів: периндоприл – рідкісний, індапамід  – невідомий, амлодипін – дуже рідко; зниження гемоглобіну та гематокриту: периндоприл – дуже рідкісне; QT продовження на електрокардіограмі: індапамід – невідомий; підвищений рівень глюкози в крові: індапамід – невідомий; підвищений рівень сечової кислоти в крові: індапамід – невідомий.

Травми, отруєння та ускладнення при вживанні. Восени: периндоприл — рідко*.

*Частота спонтанно повідомлених побічних реакцій базується на клінічних дослідженнях.

Повідомляю про підозру на побічні реакції. Важливо повідомляти про підозрілі побічні реакції у період після виходу на ринок ліків. Це дозволяє безперервно контролювати співвідношення користі та ризику препарату. Медичні працівники зобов’язані повідомляти про будь-які підозрілі побічні реакції через національну систему звітування.

Термін зберігання

3 роки.

Умови зберігання

Зберігайте таблетки в щільно закритій ємності. Він не потребує особливих температурних умов зберігання. Тримайте їх поза досяжністю дітей.

Упаковка

30 таблеток у контейнері для планшетів; 1 або 3 контейнери для таблеток у коробці.

Виробник

Servier (Ireland) Industries Ltd., Ірландія.

Місцезнаходження виробника та адреса його розташування.

Монілендс, Горі Роуд, Арклоу, Колорадо Віклоу, Айрленд/Монілендс, Гоарі Роуд, Арклоу, графство Віклоу, Ірландія.

Проситель

LES LABORATOIRES SERVIER, Франція.

Місцезнаходження заявника.

50, вулиця Карно, 92284 Сюрен Седекс, Франція.

Для отримання будь-якої інформації про лікарський засіб, будь ласка, звертайтеся до Servier Ukraine LLC телефоном. (044) 490 3441, факс (044) 490 3440.