Склад

активний інгредієнт: флуконазол;

1 тверда капсула містить 50 мг або 100 мг або 200 мг флуконазолу;

Додаткові компоненти:

Склад капсули: лактоза-моногідрат, кукурудзяний крохмаль, колоїдний безводний кремнезем, лаурилсульфат натрію, стеарат магнію;

оболонка капсули: діоксид титану (E 171), алмазно-блакитний FCF (E 133), желатин, азорубін (E 122) (лише для капсул 200 мг).

Форма дозування

Капсули — це складно.

Основні фізичні та хімічні властивості:

Тверді капсули по 50 мг: тверді желатинові капсули, наповнені білим або жовтувато-білим однорідним порошком, з непрозорою синьою кришкою та непрозорим білим тілом;

100 мг твердих капсул: тверді желатинові капсули, наповнені білим або жовтувато-білим однорідним порошком, з непрозорою синьою кришкою та непрозорим білим тілом;

Тверді капсули вагою 200 мг: тверді желатинові капсули, наповнені білим або жовтувато-білим рівномірним порошком, з непрозорою фіолетовою кришкою та непрозорим білим тілом.

Фармакотерапевтична група

Протигрибкові препарати для системного використання, похідні тріазолу. Код ATC J02A C01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Флуконазол — це протигрибковий препарат, який належить до класу тріазолів. Основний механізм дії — це інгібування грибкової деметилювання 14αланостеролу, опосередкованого цитохромом P450, що є невід’ємним етапом у біосинтезі грибного ергостеролу. Накопичення 14 альфаметилстеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу грибковою клітинною мембраною і може бути відповідальним за протигрибковий ефект флуконазолу. Флуконазол більш вибірковий проти грибкових ферментів цитохрому P450, ніж проти різних ферментних систем цитохрому P450 ссавців.

Флуконазол 50 мг щодня протягом 28 днів не впливав на рівень тестостерону в плазмі у чоловіків або ендогенні стероїди у жінок репродуктивного віку. Флуконазол у дозах від 200 до 400 мг на день не показав клінічно значущого впливу на рівень ендогенних стероїдів або на відповідь на стимуляцію адренокортикотропного гормону (АКТГ) у здорових чоловіків-добровольців.

Дослідження взаємодії з антипірином показали, що одноразове або багаторазове застосування 50 мг флуконазолу не впливає на метаболізм антипірину.

Чутливість in vitro

In vitro було доведено, що флуконазол  має протигрибкову дію проти більшості клінічно поширених видів  Candida (включаючи C.albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata має знижену чутливість до флуконазолу, тоді як C.Krusei та C. auris  стійкі до флуконазолу.

Флуконазол також має in vitro активність  проти Cryptococcus neoformans і Cryptococcus gattii, а також проти ендемічних грибних форм Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum та Paracoccidioides brasiliensis.

Фармакодинамічний/фармакокінетичний зв’язок

У дослідженнях на тваринах виявлено кореляцію між мінімальною інгібіторною концентрацією (MIC) та ефективністю в експериментальній моделі мікозу Candida . Клінічні дослідження виявили лінійний зв’язок між дозою AUC і флуконазолу майже 1:1. Існує також прямий, але недостатній зв’язок між AUC або дозою та позитивною клінічною відповіддю на лікування перорального кандидозу і, в меншій мірі, кандидемії.  Лікування менш ефективне при інфекціях, спричинених штамами з підвищеним вмістом флуконазолу ТМД.

Механізм опору

Candida має низку механізмів стійкості до азолових протигрибкових засобів. Штами грибів, які розвинули один або кілька з цих механізмів резистентності, відомі високими мінімальними інгібіторними концентраціями (MIC) до флуконазолу, що негативно впливає на ефективність in vivo та клінічних умовах  , які мають природно знижену сприйнятливість (C.glabrata) або стійкий до флуконазолу (наприклад, C. krusei та C. auris). Такі інфекції можуть потребувати альтернативної протигрибкової терапії.

Граничні значення (відповідно до рекомендацій Європейського комітету з дослідження антимікробної сприйнятливості (EUCAST))

На основі аналізу фармакокінетичних/фармакоодинамічних (PK/PD)  даних чутливості  in vitro та клінічної відповіді було визначено порогові значення флуконазолу для  видів Candida. Вони поділяються на порогові значення, що не пов’язані з видом, які визначені переважно на основі даних PK/PD і незалежні від видоспецифічного розподілу МІК, а також пороги, залежні від виду, які найчастіше пов’язані з інфекціями у людей. Ці Граничні значення наведені в таблиці нижче:

Протигрибковий препарат	Порогові значення, специфічні для виду (S≤/R>)					Граничні значення, не пов’язані з конкретним типом A (S≤/R>)
	Кандидоз Альбіканці	Кандидоз Глабрата	Кандидоз Крузі	Кандидоз Парапсилоз	Кандидоз Тропікаліс
Флуконазол	2/4	Тобто	–	2/4	2/4	2/4

S – чутливий, R – стабільний

^A – Пороги, не специфічні для виду, були визначені переважно на основі даних FC/PD і не залежать від видоспецифічного розподілу MIC. Вони використовуються лише для організмів, які не мають специфічних граничних значень.

• – Тестування на чутливість не рекомендується, оскільки цей тип не є метою медикаментозної терапії.

IE – Недостатньо доказів того, чи є цей тип мішенню для медикаментозної терапії.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості флуконазолу схожі при внутрішньовенному та пероральному введенні.

Абсорбція. Флуконазол добре всмоктується при пероральному введенні, а рівні плазми та системна біодоступність перевищують 90% від рівня флуконазолу в плазмі, досягнутого внутрішньовенним введенням препарату. Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування препарату при пероральному введенні. Пікова концентрація в плазмі досягається через 0,51,5 години після прийому з періодом напіврозпаду приблизно 30 годин. Стабільний рівень дев’яносто відсотків можна досягти на 45-й день при використанні добової дози препарату в кількох дозах. Стаціонарна концентрація 90% досягається на другий день лікування з додатковою дозою вдвічі більшою за звичайну добову дозу першого дня.

Дистрибуція.  Об’єм розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв’язування білків у плазмі низьке (11-12%).

Флуконазол добре проникає у всі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу у слині та мокротинні подібний до концентрації препарату в плазмі крові. У пацієнтів із грибковим менінгітом рівень флуконазолу в спинномозковій рідині досягає 80% концентрацій у плазмі.

Високі концентрації флуконазолу в шкірі, що перевищують концентрації сироватки, досягаються в шарі роговика, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується у шарі рогівки. При дозі 50 мг один раз на день концентрація флуконазолу після 12 днів лікування становила 73 мкг/г, а через 7 днів після завершення лікування концентрація залишалася 5,8 мкг/г. При дозі 150 мг раз на тиждень концентрація флуконазолу в шарі рогівки на 7-й день лікування становила 23,4 мкг/г; Через 7 днів після наступної дози концентрація залишалася 7,1 мкг/г.

Концентрація флуконазолу в нігтях після 4 місяців прийому 150 мг на тиждень становила 4,05 мкг/г у здорових добровольців і 1,8 мкг/г у пацієнтів із захворюваннями нігтів; Флуконазол було виявлено у зразках нігтів через 6 місяців після завершення терапії.

Біотрансформація. Флуконазол  метаболізується у незначній мірі. При дозі, позначеній радіоактивними ізотопами, лише 11% флуконазолу виділяється в сечі у зміненій формі. Флуконазол є селективним інгібітором ізоензимів CYP2C9 та CYP4 і інгібітором CYP2C19 ізоферменту.

Вивільнення. Плазмовий період напіврозпаду флуконазолу  становить близько 30 годин. Більшість препарату виводиться нирками, і 80% введеної дози виявляється незмінним у сечі. Кліренс флуконазолу пропорційний кліренсу креатиніну. Циркулюючі метаболіти не виявлені.

Довгий період напіввиведення препарату з плазми крові дозволяє застосовувати препарат один раз при вагінальному кандидозі, а також раз на тиждень для інших показань.

Фармакокінетичні властивості при порушенні нирок

У пацієнтів із тяжкою нирковою вадою (GFR < 20 мл/хв) період напіввиведення збільшується з 30 до 98 годин, що вимагає зниження дози. Флуконазол виводиться шляхом гемодіалізу, а в меншій мірі — перитонеальним діалізом. 3-годинна сесія гемодіалізу знижує рівень флуконазолу в плазмі приблизно на 50%.

Фармакокінетичні властивості у дітей

Фармакокінетичні параметри у дітей оцінювалися у 5 дослідженнях: 2 однодозових дослідженнях, 2 багатодозових і одному дослідженні на передчасно народжених немовлят.

Після введення флуконазолу у дозі 28 мг/кг дітям віком від 9 місяців до 15 років було виявлено AUC близько 38 мкг*год/мл на дозу 1 мг/кг. При кількох дозах середній період напіврозпаду флуконазолу в плазмі коливався від 15 до 18 годин, а обсяг розподілу — приблизно 880 мл/кг. Це порівнянно з періодом напіврозпаду флуконазолу в плазмі після однієї внутрішньовенної дози 3 мг/кг у дітей віком від 11 днів до 11 місяців. Обсяг розподілу в цій віковій групі становив близько 950 мл/кг.

Досвід використання флуконазолу у новонароджених обмежений фармакокінетичними дослідженнями у 12 передчасно народжених немовлят із гестаційним віком приблизно 28 тижнів. Середній вік першої дози становив 24 години (діапазон 936 годин), а середня вага при народженні — 0,9 кг (діапазон 0,751,10 кг). Максимум 5 внутрішньовенних ін’єкцій флуконазолу 6 мг/кг вводилося кожні 72 години. Середній період напіврозпаду при виключенні становив 74 години (44185) у перший день, потім зменшився до 53 годин (30131) на 7-й день і до 47 (2768) на 13-й день. Площа під кривою (мкг*год/мл) становила 271 (173385) у перший день, збільшилася до 490 (292-734) на сьомий день, а потім зменшилася до 360 (167566) на 13-й день. Обсяг розподілу (мл/кг) становив 1183 (10701470) у перший день, збільшившись до 1184 (5102130) на 7-й день і до 1328 (10401680) на 13-й день.

Фармакокінетичні властивості у літніх пацієнтів

У дослідженні 22 пацієнтів (віком 65 років і старше) флуконазол вводили перорально у дозі 50 мг. 10 учасників одночасно приймали діуретики. Cmax становив 1,54 мкг/мл і був досягнутий протягом 1,3 години після введення флуконазолу. Середній AUC становив 76,4 ± 20,3 мкг*год/мл. Середній період напіврозпаду елімінації становив 46,2 години. Ці фармакокінетики вищі порівняно зі здоровими молодими добровольцями. Одночасне застосування діуретиків не мало значного впливу на Cmax та AUC. Крім того, кліренс креатиніну (74 мл/хв), відсоток незмінного виділення флуконазолу з сечі (024 години, 22%) та нирковий кліренс флуконазолу (0,124 мл/хв/кг) були нижчими у пацієнтів цієї вікової групи, ніж у молодших добровольців. Отже, зміни у фармакокінетиці у літніх пацієнтів, ймовірно, залежать від параметрів функції нирок.

Показання

Лікування захворювань у дорослих, таких як:

– криптококовий менінгіт;

– кокцидіоїдоз;

– інвазивний кандидоз;

– кандидоз слизових оболонок, включно з кандидозом рохотки та кандидозом стравоходу, кандидурії, хронічний кандидоз шкіри та слизових оболонок;

– хронічний атрофічний кандидоз (кандидоз, спричинений використанням протезів) з неефективністю місцевих засобів гігієни ротової порожнини;

– вагінальний кандидоз (гострий або рецидивуючий), коли місцева терапія недоцільна;

– кандидальний баланіт, коли місцева терапія є недоцільною;

– дерматомікоз, включно з мікозами гладкої шкіри, паховим дерматомікозом, лишайниками та кандидальними шкірними інфекціями, коли потрібна системна терапія;

– дерматофітний оніхомікоз, коли використання інших препаратів є недоцільним.

Профілактика захворювань у дорослих, таких як:

– рецидив криптококового менінгіту у пацієнтів із високим ризиком його розвитку;

– рецидив кандидозу ротоглотки або стравоходу у пацієнтів з ВІЛ з високим ризиком його розвитку;

– зменшення частоти рецидиву вагінального кандидозу (4 або більше випадків на рік);

– профілактика кандидальних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією (наприклад, у пацієнтів із злоякісними новоутвореннями крові, які отримують хіміотерапію, або пацієнтів, які проходять трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин).

Діти.

Флуконазол може застосовуватися у дітей для лікування кандидозу слизової оболонки (орофарингеальний кандидоз, кандидоз стравоходу), інвазивного кандидозу, криптококового менінгіту та профілактики інфекцій кандидозу у пацієнтів з ослабленим імунітетом. Препарат може використовуватися як підтримуюча терапія для запобігання рецидиву криптококкового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку.

Терапію препаратом можна розпочати до отримання результатів бактеріологічного дослідження та інших лабораторних аналізів; Після отримання результатів слід відповідно коригувати антибіотикотерапію.

Протипоказання

• Гіперчутливість до флуконазолу, інших азолових речовин або до будь-яких допоміжних речовин препарату;
• Одночасне застосування флуконазолу з терфенадином протипоказане пацієнтам, які приймають кілька доз флуконазолу по 400 мг і більше на день (на основі багатодозових досліджень взаємодії);
• Одночасне застосування флуконазолу з іншими лікарськими засобами, які викликають подовження QT і метаболізуються ферментом CYRPA4 (наприклад, цисапридом, астемізолом, пімозидом, хінідином, аміодароном і еритроміцином). Див. також розділи «Спеціальні попередження та запобіжні заходи при використанні» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії».

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії

Одночасне використання наступних препаратів протипоказане

Серцеві події, такі як пароксизмальна шлуночкова тахікардія піруетного типу, були зафіксовані у пацієнтів, які одночасно приймали флуконазол і цисаприд. У контрольованому дослідженні одночасне введення флуконазолу 200 мг раз на день і цисаприду 20 мг раз на день спричинило значне підвищення рівня цизапозиду в плазмі та подовження інтервалу QT. Лікування з супутним застосуванням флуконазолу та цисаприду протипоказане (див. Таблицю 1).  1). розділ «Протипоказання»).

Дослідження взаємодії лікарських  засобів  проводилися через серйозні серцеві аритмії, вторинні через продовження QTc, у пацієнтів, які приймали азолові протигрибкові препарати з терфенадином. У дослідженні з добовою дозою 200 мг флуконазолу не було продемонстровано досліджень продовження QTc. Інше дослідження з добовою дозою флуконазолу 400 мг і 800 мг показало, що флуконазол вводиться у дозі 400 мг на добу або вище значно підвищує рівень терфенадину в плазмі крові при одночасному прийомі. Одночасне застосування флуконазолу в дозах 400 мг і вище з терфенадином протипоказане (див. розділ 4.4). У разі одночасного застосування флуконазолу в дозах нижче 400 мг на день разом із терфенадином пацієнта слід ретельно контролювати.

Астемізол. Одночасне використання флуконазолу з астемізолом може зменшувати кліренс астемізолу. Підвищення концентрації астемізолу в плазмі може призвести до подовження інтервалу QT і, у рідкісних випадках, до пароксизмальної шлуночкової тахікардії піруетного типу. Одночасне використання флуконазолу та астемізолу протипоказане (див. розділ 4.4).

Пімозид. Одночасне використання флуконазолу з пімозидом може призвести до пригнічення метаболізму пімозиду, хоча релевантних досліджень in vitro та  in vivo  не проводилося. Підвищені концентрації пімозиду в плазмі можуть призвести до подовження інтервалу QT і, у рідкісних випадках, до пароксизмальної шлуночкової тахікардії піруетного типу. Одночасне використання флуконазолу з пімозидом протипоказане (див. розділ 4.4).

Хінідин. Одночасне використання флуконазолу та хвінідину може пригнічувати метаболізм хвінідину, хоча дослідження in vitro та in vivo  не проводилися. Хінідин пов’язаний із продовженням QT і, у рідкісних випадках, пароксизмальної шлуночкової тахікардії. Одночасне застосування флуконазолу з хвінідином протипоказане (див. розділ 4.4).

Еритроміцин. Одночасне застосування флуконазолу з еритроміцином  може призвести до підвищеного ризику кардіотоксичності (подовження QT та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует»), а отже, до раптової коронарної смерті. Супутнє використання флуконазолу та еритроміцину протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Аміодарон. Одночасне застосування флуконазолу з аміодароном може призвести до пригнічення метаболізму аміодаронів. Виявлено зв’язок між застосуванням аміодарону та продовженням QT. Одночасне застосування флуконазолу та аміодарону протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне використання з наступними препаратами не рекомендується

Галофантрин. Флуконазол може підвищувати концентрацію галофантину в плазмі через свій інгібуючий ефект на CYP3A4. Одночасне застосування флуконазолу та галофантину може підвищувати ризик кардіотоксичності (продовження QT, пароксизмальної шлуночкової тахікардії піруетного типу) і, відповідно, призводити до раптової коронарної смерті. застосування»).

Одночасне використання флуконазолу з такими лікарськими засобами вимагає обережності та коригування дози

Вплив інших препаратів на флуконазол

Рифампіцин. Одночасне застосування флуконазолу та рифампіцину призвело до зниження AUC на 25% і скорочення періоду напіввиведення флуконазолу на 20%. Тому для пацієнтів, які приймають рифампіцин, слід розглянути збільшення дози флуконазолу.

Дослідження взаємодії показали, що клінічно значущого впливу на всмоктування флуконазолу не спостерігалося при пероральному введенні флуконазолу з їжею, циметидином, антацидами або подальшим опроміненням усього тіла у поєднанні з трансплантацією кісткового мозку.

Гідрохлортіазид. У дослідженні фармакокінетичної взаємодії одночасні множинні дози гідрохлортіазиду у здорових добровольців, отримуваних флуконазолом, підвищили концентрацію флуконазолу в плазмі на 40%. Такі параметри взаємодії не потребують зміни дозування флуконазолу у пацієнтів, які отримують супутні діуретики.

Вплив флуконазолу на інші препарати

Флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту 2C9 цитохрому P450 (CYP) і помірним інгібітором CYP3A4. Флуконазол також є інгібітором ізоензима CYP2C19. Окрім цих взаємодій, які були спостережені або задокументовані, існує ризик підвищення концентрацій інших сполук, метаболізованих CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4 при спільному введенні з флуконазолом. Отже, у випадку цих комбінацій необхідно бути обережним і пильним контролем стану пацієнта. Інгібуючий ефект на ферменти флуконазолу зберігається протягом 4–5 днів після припинення лікування флуконазолом через тривалий період напіврозпаду флуконазолу.

Альфентаніл.  Коли флуконазол (400 мг) вводили одночасно з альфентанілом (20 мкг/кг) внутрішньовенно здоровим добровольцям, AUC альфентанілу подвоювався, можливо, через інгібування CYP3A4. Може знадобитися коригування дози альфентанілу.

Амітриптилін, нортриптилін. Флуконазол посилює дію амітриптиліну та нортриптиліну. Рекомендується вимірювати 5-нортриптилін і  /або S-амітриптилін на початку комбінованої терапії та через тиждень. За потреби слід скоригувати дозу амітриптиліну/нортриптиліну.

Одночасне застосування флуконазолу з амфотерицином B у інфікованих мишей із нормальним та імуносупресивним захворюванням показало такі результати: незначний адитивний протигрибковий ефект на системну  інфекцію C. albicans, відсутність взаємодії з внутрішньочерепною інфекцією Cryptococcus neoformans та антагонізм двох препаратів при системній інфекції A. fumigatus . Клінічна значущість отриманих результатів цього дослідження невідома.

Антикоагулянти.  У післямаркетинговий період, як і при використанні інших азолових протигрибкових препаратів, у пацієнтів, які приймали флуконазол одночасно з варфарином, були зафіксовані епізоди кровотечі (гематоми, епістаксис, шлунково-кишкові кровотечі, гематурія та мелена), пов’язані зі збільшенням часу протромбіну. У випадку лікування з одночасним введенням флуконазолу та варфарину спостерігалося подвоєне подовження часу протромбіну, можливо, через метаболічну депресію. варфарин за допомогою CYP2C9. Пацієнти, які приймають антикоагулянти або індандіон типу кумарину одночасно з флуконазолом, повинні ретельно вимірювати час прийому протромбіну. Можливо, потрібно скоригувати дозу антикоагулянту.

Короткодіючі бензодіазепіни, наприклад, мідазолам, тріазолам. Введення флуконазолу після перорального прийому мідазоламу призвело до значного підвищення концентрації мідазоламу та посилення психомоторних ефектів. Одночасне пероральне введення флуконазолу 200 мг і мідазоламу 7,5 мг призвело до збільшення AUC та періоду напіврозпаду елімінації у 3,7 та 2,2 рази  відповідно. Флуконазол 200 мг/день і 0,25 мг триазоламу перорально призвели до збільшення AUC та періоду напіврозпаду елімінації у 4,4 та 2,3 рази відповідно. При одночасному використанні флуконазолу та тріазоламу спостерігалося потенціювання та подовження ефекту тріазоламу.

Якщо пацієнта, який отримує флуконазол, лікують одночасно бензодіазепінами, дозу бензодіазепінів слід знизити, а пацієнта — належний контроль.

Карбамазепін.  Флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепінів і спричиняє підвищення рівня карбамазепінів у сироватці на 30%. Існує ризик токсичності карбамазепінів. Карбамазепін може потребувати коригування залежно від рівня концентрації та ефекту препарату.

Блокатори кальцієвих каналів.  Деякі кальцієві антагоністи (ніфедипін, ізрадіпін, амлодипін, верапаміл і фелодипін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконазол має потенціал підвищувати системний вплив блокаторів кальцієвих каналів.

Celecoxib.  Одночасне застосування флуконазолу (200 мг на день) та целекоксибу (200 мг) підвищило   Cmax і AUC на 68% і 134% відповідно. Одночасне застосування целекоксибу і флуконазолу може вимагати зменшення його вдвічі.

Циклофосфамід.  Одночасне використання циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну в сироватці. Ці препарати можуть використовуватися одночасно через ризик підвищення рівня білірубіну та креатиніну в сироватці.

Фентаніл. Зареєстровано один смертельний випадок інтоксикації фентанілом через можливу взаємодію фентанілу та флуконазолу.  Крім того, дослідження за участю 12 здорових добровольців показало, що флуконазол суттєво уповільнює виведення фентанілу. Підвищені концентрації фентанілу можуть призвести до пригнічення дихання, тому пацієнта слід ретельно контролювати.

Одночасне використання флуконазолу та CYP3A4-метаболізованих інгібіторів HMG-CoA-редуктази  (аторвастатин і симвастатин) або інгібіторів HMG-CoA-редуктази, метаболізованих CYP2C9 (флувастатином), підвищує ризик міопатії та рабдоміолізу. Якщо необхідно одночасно приймати ці препарати, пацієнта слід ретельно контролювати симптоми міопатії та рабдоміолізу, а також рівень креатинкінази. якщо спостерігається значне підвищення рівня креатинкінази, а також якщо діагностовано або підозрюється міопатія/рабдоміоліз, інгібітори HMG-CoA-редуктази слід припинити.

Імунодепресанти (наприклад, циклоспорин, еверолімус, сіролімус і такролімус)

Циклоспорин.  Флуконазол суттєво підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. Одночасне введення флуконазолу 200 мг/день і циклоспорину 2,7 мг/кг/день призвело до 1,8-кратного збільшення AUC циклоспорину.

Еверолімус.  Хоча досліджень in vitro та in vivo  не проводилося, флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу в сироватці через інгібування CYRPA4.

Сіролімус.  Флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу в плазмі, ймовірно, пригнічуючи метаболізм сіролімусу ферментом CYP3A4 та P-глікопротеїном. Ці препарати можуть використовуватися одночасно, за умови, що доза сіролімусу коригується залежно від рівня концентрації та ефекту препарату.

Такролімус. Флуконазол може підвищувати концентрацію сироваткового такролімуса до 5 разів при пероральному введенні через пригнічення метаболізму такролімуса ферментом CYP3A4 у кишечнику. При внутрішньовенному такролімусі суттєвих змін у фармакокінетиці не спостерігалося. Підвищений рівень такролімусу пов’язаний із нефротоксичністю. Пероральну дозу такролімуса слід знизити залежно від концентрацій такролімусу.

Лосартан.  Флуконазол пригнічує метаболізм лозартану до його активного метаболіту (E-3174), який є основним антагонізмом ангіотензинових рецепторів II при введенні лозартану. Рекомендується постійний моніторинг артеріального тиску у пацієнтів.

Метадон. Флуконазол може підвищувати концентрацію метадону в сироватці. Якщо  метадон і флуконазол використовуються одночасно, може знадобитися коригування дози метадону.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП).  При одночасному застосуванні флуконазолу Cmax та AUC флурбіпрофену зросли на 23% і 81% відповідно, порівняно з лише флурбіпрофеном.  Аналогічно, коли флуконазол вводили разом із рацемічним ібупрофеном (400 мг), Cmax та AUC фармакологічно активного ізомеру S-(+)-ібупрофену зросли на 15% і 82% відповідно порівняно з лише рацемічним ібупрофеном.

Хоча конкретних досліджень не проводилося, флуконазол має потенціал збільшувати системний вплив інших НПЗП, метаболізованих CYP2C9 (наприклад, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендується періодичний моніторинг побічних реакцій і токсичності, пов’язаних із НПЗП. Можливо, доведеться коригувати дозу НПЗП.

Фенітоїн.  Флуконазол пригнічує печінковий метаболізм фенітоїну. Одночасне внутрішньовенне введення 200 мг флуконазолу та 250 мг фенітоїну призводить до  збільшення _{AUC на 75% на 24} фенітоїну та  підвищення _Cmin на 128%.

Преднізолон. Відомий випадок, коли пацієнт після трансплантації печінки преднізолону   розвинув гостру надниркову недостатність після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення прийому флуконазолу, ймовірно, призвело до підвищення активності CYP3A4, що призвело до прискорення метаболізму преднізолону. Пацієнти, які довго використовували флуконазол і преднізолон, повинні проходити пильний нагляд для профілактики Надниркова недостатність після відміни флуконазолу.

Рифабутин. Флуконазол підвищує концентрацію рифабутину в сироватці, що призводить до підвищення рівня AUC рифабутину  до 80%. Одночасне використання флуконазолу та рифабутину було зафіксовано у випадках увеїту. Симптоми токсичності рифабутину слід враховувати при використанні цієї комбінації препаратів.

Сакінавір. Флуконазол підвищує AUC та _Cmax  сакінавіру приблизно на 50% і 55% відповідно, пригнічуючи печінковий метаболізм сакінавіру ферментом CYP3A4 та інгібуючи P-глікопротеїн. Взаємодії між флуконазолом і сакінавіром/ритонавіром не вивчалися, тому вони можуть бути більш вираженими.

Похідні сульфонілмочевини. Супутне застосування флуконазолу подовжує період напіврозпаду пероральних похідних сульфонілмочовини (хлорпропамід, глібенкламід, гліпізид і толбутамід) при введенні здоровим добровольцям. Рекомендується регулярно контролювати рівень глюкози в крові та відповідно зменшувати дозу сульфонілмочовини при одночасному використанні з флуконазолом.

Теофілін. У плацебо-контрольованому дослідженні, що вивчало взаємодію флуконазолу та теофіліну,  введення  флуконазолу 200 мг протягом 14 днів призвело до зниження середнього плазмового кліренсу теофіліну на 18%. Пацієнтів, які отримують високі дози теофіліну або мають підвищений ризик розвитку токсичності теофіліну з інших причин, слід контролювати ознаки токсичності теофіліну.  якщо є ознаки токсичності.

Алкалоїди барвінкля.  Хоча досліджень не проводилося, флуконазол, ймовірно через інгібування CYP3A4, може спричиняти підвищення концентрації алкалоїдів барвінкль (наприклад, вінкристину та вінбластину) у плазмі, що призводить до нейротоксичних ефектів.

Вітамін А. Пацієнт, який одночасно лікувався трансретиноєвою кислотою (кислою формою вітаміну А) та флуконазолу, повідомлялося, що мав побічні реакції ЦНС у вигляді псевдопухлини мозку; цей ефект зник після припинення прийому флуконазолу. Ці препарати можна використовувати одночасно, але слід враховувати ризик побічних реакцій ЦНС.

Вориконазол (інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP4). Одночасне пероральне введення воріконазолу (400 мг кожні 12 годин протягом 1 дня, потім 200 мг кожні 12 годин протягом 2,5 днів) і перорального флуконазолу (400 мг у перший день, потім 200 мг кожні 24 години протягом 4 днів) у 8 здорових чоловіків-добровольців призвело до підвищення рівня воріконазолу Cmax і AUC до середнього рівня 57% (90% ДІ:   відповідно 20%, 107% та 79% (90% ДІ: 40%, 128%). Невідомо, чи зменшення дози та/або частоти воріконазолу чи флуконазолу скасовує цей ефект. При використанні воріконазолу після флуконазолу слід контролювати побічні реакції, пов’язані з воріконазолом.

Зидовудин. Флуконазол підвищує  _Cmax та AUC зидовудину на 84% і 74% відповідно, завдяки зменшенню кліренсу зидовудину приблизно на 45% при пероральному введенні. Період напіврозпаду елітації зидовудину також збільшився приблизно на 128% після комбінації флуконазолу та зидовудину.  Пацієнтів, які використовують цю комбінацію лікарських засобів, слід контролювати на наявність побічних реакцій, пов’язаних із зидовудином. Може бути розглянуто зниження дози зидовудину.

Азитроміцин. Відкрите, рандомізоване, тристороннє кросоверне дослідження за участю 18 здорових добровольців оцінювало вплив азитроміцину та флуконазолу на фармакокінетику один одного при одночасному прийомі перорально у вигляді однієї дози 1200 мг і 800 мг відповідно. Значущих фармакокінетичних взаємодій не виявлено.

Оральні контрацептиви. З даних двох фармакокінетичних досліджень із множинними дозами флуконазолу та комбінованого орального контрацептиву відомо, що флуконазол 50 мг не впливав на рівень гормонів, тоді як флуконазол 200 мг на день підвищував AUC етинілестрадіолу на 40%, а левоноргестрел — на 24%. Це свідчить про те, що кілька доз флуконазолу навряд чи вплинуть на ефективність комбінованих оральних контрацептивів.

Івакафтор. Одночасне використання івакафтора, підсилювача регулятора трансмембранної провідності муковісцидозу, збільшує вплив івакафтора втричі та гідроксиметилвакафору (M1) у 1,9 раза. Для пацієнтів, які одночасно приймають помірні інгібітори CYP3A, такі як флуконазол і еритроміцин, рекомендується знизити дозу івакафтора до 150 мг раз на день.

Особливості використання

Дерматофітоз: Дослідження флуконазолу для лікування дерматофітозу у дітей показало, що флуконазол не  є кращим за ефективністю гризеофульвіну, а загальний рівень ефективності становить менше 20%. Тому флуконазол не слід використовувати для лікування дерматофітозу.

Криптококкоз. Існує недостатньо доказів ефективності флуконазолу для лікування криптококкозу інших ділянок (наприклад, легеневого криптококозу та шкірного криптококозу), тому немає рекомендацій щодо схеми дозування для лікування таких захворювань.

Глибоко ендемічні мікози. Існує недостатньо доказів ефективності флуконазолу для лікування інших форм ендемічних мікозів, таких як паракокцидіоїдомікоз, гістоплазмоз, шкірно-лімфатичний споротрихоз, тому немає рекомендацій щодо дозування для лікування таких захворювань.

Кандидоз.Дослідження показали зростання поширеності інфекцій, спричинених  видами Candida, окрім C. Альбіканці. Вони часто мають стійкість за своєю природою (наприклад, C.Крусей і С.auris) або мають знижену чутливість до флуконазолу (C. glabrata). Такі інфекції можуть потребувати альтернативної протигрибкової терапії. Тому рекомендується враховувати поширеність резистентності різних типів  кандидозу до флуконазолу.

Ниркова система. У пацієнтів із порушенням ниркової функції препарат слід застосовувати обережно (див. розділ 4.4).

Надниркова недостатність. Відомо, що кетоконазол викликає надниркову недостатність, і це також може бути випадком флуконазолу, хоча це трапляється рідко. Надниркова недостатність, пов’язана з супутнім лікуванням преднізолоном, описана в розділі «Взаємодії з іншими препаратами та інші форми взаємодії».

Гепатобіліарна система. У пацієнтів із порушенням функції печінки препарат слід застосовувати з обережністю. Використання флуконазолу пов’язане з рідкісними випадками тяжкої гепатотоксичності, включаючи смерть, переважно у пацієнтів із тяжкими супутніми захворюваннями. У випадках, коли гепатотоксичність була пов’язана з використанням флуконазолу, це не залежало чітко від загальної добової дози препарату, тривалості терапії, статі чи віку пацієнта.  Гепатотоксичність, викликана флуконазолом, зазвичай є оборотною і зникає після припинення терапії.

Пацієнтів із порушеннями функції печінки під час прийому флуконазолу слід ретельно контролювати на предмет можливих більш тяжких ушкоджень печінки.

Пацієнтів слід інформувати про симптоми, які можуть свідчити про серйозні наслідки для печінки (важка астенія, анорексія, постійна нудота, блювання та жовтяниця). У такому випадку слід негайно припинити прийом флуконазолу та звернутися до лікаря.

Серцево-судинна система. Деякі азоли, зокрема флуконазол, пов’язані з продовженням QT на електрокардіограмі. Дуже рідкісні випадки подовження QT та пароксизмальної шлуночкової тахікардії піруетного типу були зафіксовані при флуконазолу. Такі випадки були зафіксовані у пацієнтів із тяжким захворюванням із комбінацією кількох факторів ризику, таких як структурні захворювання серця, електролітні порушення та супутне використання інших ліки, вплив на інтервал QT.

Флуконазол слід застосовувати з обережністю у пацієнтів із ризиком аритмій. Одночасне використання препаратів, які подовжують інтервал QT і метаболізуються ферментом цитохрому P450 CYRZA4, є протипоказаним.

Halofantrine. Галофантрин є субстратом ферменту CYP4 і подовжує інтервал QTc при використанні в рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне використання галофантину та флуконазолу не рекомендується.

Дерматологічні реакції. Ексфоліативні шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, рідко повідомляються при флуконазолі. Пацієнти з СНІДом частіше розвивають важкі шкірні реакції при прийомі багатьох препаратів. Якщо у пацієнта з поверхневою грибковою інфекцією з’являється висип, який може бути пов’язаний із флуконазолом, подальше застосування препарату слід припинити. Якщо пацієнт із інвазивною/системною грибковою інфекцією викликає висипи на шкірі,  Його стан слід ретельно контролювати, а у разі булозного висипу або мультиформної еритеми слід припинити застосування флуконазолу. Було зафіксовано реакцію на препарати з еозинофілією та системними проявами (DRESS).

Гіперчутливість. У рідкісних випадках повідомляється про розвиток анафілактичних реакцій.

Цитохром P450. Флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP2C9 і помірним інгібітором ферменту CYP4. Флуконазол також є інгібітором ферменту CYP2C19. Пацієнти, які одночасно отримують флуконазол та ліки з вузьким терапевтичним вікном, метаболізованим CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4, слід контролювати.

Терфенадин. Пацієнт повинен перебувати під пильним наглядом із одночасном застосуванням терфенадину та флуконазолу при дозі менше 400 мг на день.

Екскіпціони. Препарат містить лактозу. Пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, дефіцит лапландської лактази та синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції, не слід використовувати цей препарат.

Вагітність і лактація.

Вагітність

Спостережне дослідження показало підвищений ризик спонтанного аборту у жінок, які отримували флуконазол у першому триместрі.

Дані кількох тисяч вагітних жінок, які отримали кумулятивну дозу 150 мг флуконазолу ≤ першому триместрі, не свідчать про підвищення загального ризику фетальних мальформацій. В одному великому спостережному когортному дослідженні пероральний флуконазол у першому триместрі був пов’язаний із невеликим підвищеним ризиком порушень опорно-рухового апарату, що відповідає приблизно одному додатковому випадку на 1000 жінок, які отримували кумулятивні дози ≤ 450 мг, порівняно з жінками, які отримували місцеві азоли, і приблизно 4 додаткові випадки на 1000 жінок, які отримували кумулятивні дози понад 450 мг. 1,29 (95% ДІ 1,05–1,58) для перорального флуконазолу 150 мг і 1,98 (95% ДІ 1,23–3,17) для дози понад 450 мг флуконазолу.

Множинні вроджені аномалії (включаючи брахицефалію, вушну дисплазію, надмірне збільшення передньої фонтанелі, викривлення стегнової кістки та плечіорадіальний синостоз) були зафіксовані у немовлят, чиї матері лікувалися від кокцидіоїдозу щонайменше три місяці або більше з високими дозами (400 800 мг на день) флуконазолу. Зв’язок між цими ефектами та флуконазолом досі не до кінця вивчений.

Дослідження на тваринах продемонстрували токсичність репродуктивної діяльності.

Рутинні дози флуконазолу та короткострокові курси флуконазолу не слід застосовувати під час вагітності, якщо це не абсолютно необхідно.

Високі дози флуконазолу та/або тривалі курси флуконазолу не слід застосовувати під час вагітності, окрім випадків лікування потенційно небезпечних для життя інфекцій.

Грудне вигодовування

Флуконазол проходить у грудне молоко і досягає концентрації нижчі, ніж у плазмі. Грудне вигодовування може продовжуватися після однієї дози звичайної дози флуконазолу 200 мг або менше. Грудне вигодовування не рекомендується після кількох або високих доз флуконазолу.

Родючість

З досліджень на тваринах відомо, що флуконазол не впливав на фертильність у самців і самок щурів.

Впливає на здатність керувати транспортними засобами та механізмами.

Здатність флуконазолу впливати на швидкість реакції під час керування автомобілем або роботи з техніками не була досліджена. Пацієнтів слід попереджати про можливість запаморочення або судоми під час прийому флуконазолу, а також радити уникати керування автомобілем або керування технікою, якщо виникають ці симптоми.

Дозування (позологія) та спосіб введення

Капсули слід ковтати цілими. Прийом препарату не залежить від споживання їжі.

Дозування

Дозу слід визначати відповідно до типу та тяжкості грибкової інфекції. Лікування інфекцій, що потребують повторного застосування препарату, слід продовжувати до клінічних показників або лабораторних досліджень, які підтвердять зникнення активності грибкової інфекції. Недостатня тривалість лікування може призвести до відновлення активного інфекційного процесу. У більшості випадків вагінального кандидозу достатньо одного застосування препарату.

Дорослі

Криптококкоз.

• Лікування криптококового менінгіту: доза навантаження становить 400 мг у перший день. Підтримуюча доза становить 200-400 мг/день. Тривалість лікування зазвичай становить щонайменше 6-8 тижнів. При загрозливих для життя інфекціях добову дозу можна підвищити до 800 мг.
• Підтримуюча терапія для запобігання рецидиву криптококкового менінгіту у пацієнтів із високим ризиком його розвитку: рекомендована доза — 200 мг/день безстроково.

Кокцидіоїдоз.

• Рекомендована доза — 200-400 мг/день. Тривалість лікування становить 11-24 місяці або більше залежно від стану пацієнта. Для лікування деяких форм інфекції, особливо для лікування менінгіту, може бути доцільною доза 800 мг/день.

Інвазивний кандидоз.

• Доза завантаження становить 800 мг у перший день. Підтримуюча доза становить 400 мг/день. Зазвичай рекомендована тривалість лікування кандидемії становить 2 тижні після першого негативного аналізу крові та зникнення ознак і симптомів кандидемії.

Кандидоз слизових оболонок.

• Орофарингеальний кандидоз: навантажувальна доза 200-400 мг у перший день, підтримуюча доза 100200 мг/день. Тривалість лікування становить 7-21 день (до досягнення ремісії), але може бути подовжена для пацієнтів із тяжким ослабленням імунітету.
• Кандидоз стравоходу: навантажувальна доза 200-400 мг у перший день, підтримуюча доза 100200 мг/день. Тривалість лікування становить від 14 до 30 днів (до досягнення ремісії), але може бути подовжена для пацієнтів із тяжким ослабленням імунітету.
• Кандидурія: рекомендована доза — 200400 мг/день протягом 721 дня. Для пацієнтів із тяжким ослабленням імунітету тривалість лікування може бути подовжена.
• Хронічний атрофічний кандидоз: рекомендована доза — 50 мг/день протягом 14 днів.
• Хронічний кандидоз шкіри та слизових оболонок: рекомендована доза 50-100 мг/день. Тривалість лікування становить до 28 днів, але може бути подовжена залежно від тяжкості та типу інфекції або зниження імунітету.

Профілактика рецидивів кандидозу слизової оболонки у пацієнтів з ВІЛ, які мають високий ризик його розвитку.

• Орофарингеальний кандидоз, кандидоз стравоходу: рекомендована доза — 100200 мг/день або 200 мг тричі на тиждень. Для пацієнтів із ослабленим імунітетом тривалість лікування не обмежена.

Профілактика кандидальних інфекцій у пацієнтів із довготривалою нейтропенією.

• Рекомендована доза становить 200-400 мг. Лікування слід розпочати за кілька днів до очікуваного розвитку нейтропенії і продовжувати протягом 7 днів після того, як кількість нейтрофілів перевищить 1000/^мм3.

Генітальний кандидоз.

• Гострий вагінальний кандидоз, кандидальний баланіт: рекомендована доза — 150 мг у одній дозі.
• Лікування та профілактика рецидивуючого вагінального кандидозу (4 і більше випадків на рік): рекомендована доза — 150 мг раз на 3 дні. Загалом слід вводити 3 дози (на 1-й, 4-й і 7-й дні). Після цього слід застосовувати підтримуючу дозу 150 мг раз на тиждень протягом 6 місяців.

Дерматомікоз.

• Мікоз стоп, мікоз гладкої шкіри, пахвинна дерматомікоз, кандидальні інфекції шкіри: рекомендована доза — 150 мг раз на тиждень або 50 мг раз на день. Тривалість лікування становить 24 тижні. Лікування грибка стопи може тривати до 6 тижнів.
• Lichia versicolor: рекомендована доза — 300-400 мг раз на тиждень протягом 1-3 тижнів або 50 мг щодня протягом 2-4 тижнів.
• Дерматофітний оніхомікоз: рекомендована доза — 150 мг раз на тиждень. Лікування слід продовжувати, доки інфікований ніготь не буде замінено на здоровий. Зазвичай потрібно відповідно 3-6 місяців і 6-12 місяців, щоб відростити здорові нігті на руках і ногах. Однак швидкість росту нігтів може відрізнятися у різних пацієнтів і залежить від віку. Після успішного лікування хронічних інфекцій форма нігтя іноді залишається зміною.

Діти.

Як і при подібних інфекціях у дорослих, тривалість лікування залежить від клінічної та мікологічної відповіді. Препарат використовують один раз на день. Капсули слід ковтати цілими і приймати з їжею або без. Максимальна добова доза у 400 мг не повинна перевищуватися.

Для дітей із порушенням функції нирок дивіться дозування в розділі «Ниркові порушення». Фармакокінетика флуконазолу у дітей з порушеннями нирок не була вивчена.

Немовлята, дошкільнята та старші діти (від 28 днів до 11 років)

Показання	Дозування	Рекомендація
Кандидоз слизової оболонки	Початкова доза: 6 мг/кг; Підтримуюча доза: 3 мг/кг/день	Початкову дозу можна вводити вже в перший день для швидшого досягнення стабільної концентрації
Інвазивний кандидоз Криптококовий менінгіт	6–12 мг/кг/день	Залежно від тяжкості хвороби
Підтримуючий догляд для запобігання рецидиву Криптококовий менінгіт у дітей із високим ризиком розвитку	6 мг/кг/день	Залежно від тяжкості хвороби
Профілактика кандидозу у пацієнтів з ослабленим імунітетом	3–12 мг/кг/день	Залежно від тяжкості та тривалості індукованої нейтропенії.

Підлітки (від 12 до 17 років)

Залежно від маси тіла та періоду статевого дозрівання, лікар повинен визначити, яка доза (для дорослих чи дітей) буде найбільш підходящою для пацієнта. Клінічні дані свідчать, що клиренс флуконазолу вищий у дітей, ніж у дорослих. Дози 100, 200 і 400 мг у дорослих і дози 3, 6 і 12 мг/кг у дітей дають порівнянні системні впливи.

Безпека та ефективність при генітальному кандидозі у дітей не встановлені. Якщо необхідно лікувати генітальний кандидоз у підлітків (віком від 12 до 17 років), доза має бути такою ж, як і для дорослих.

Метод управління

Флуконазол може вводити перорально або внутрішньовенно, залежно від клінічного стану пацієнта. При переході з внутрішньовенного на пероральне або навпаки немає потреби змінювати добову дозу.

Спеціальні групи пацієнтів

Літні пацієнти

Дозування слід коригувати відповідно до стану функції нирок (див. Дозування). «Ниркова недостатність»).

Порушення нирок

У випадку однієї дози коригування не потрібне. У пацієнтів (включно з дітьми) з порушенням функції нирок, якщо потрібне багаторазове введення флуконазолу, початкова доза має становити від 50 мг до 400 мг, залежно від показання. Добову дозу (залежно від показань) слід розраховувати відповідно до таблиці нижче:

Кліренс креатиніну (мл/хв) ˃ 50 ≤ 50 (без діалізу) Регулярний діаліз

Відсоток рекомендованої дози 100 % 50 % 100% після кожної сесії діалізу

Пацієнти, які проходять регулярний діаліз, повинні отримувати 100% рекомендованої дози після кожної сесії діалізу; У дні, коли діаліз не виконується, пацієнти повинні отримувати зменшену дозу залежно від кліренсу креатиніну.

Порушення печінки

Флуконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам з порушеннями печінки, оскільки дані про використання цієї категорії пацієнтів обмежені (див. розділи «Спеціальні попередження та запобіжні заходи для застосування» та «Побічні ефекти»).

Діти.

Капсули можуть використовуватися у цій категорії пацієнтів, коли діти можуть безпечно ковтати капсули, що зазвичай можливо з 5 років.

Передозування

Повідомлялося про передозування флуконазолу; Водночас повідомлялися про галюцинації та параноїдальну поведінку.

У разі передозування слід проводити симптоматичну підтримуючу терапію, а за потреби — промивання шлунка.

Флуконазол широко виділяється в сечі; Примусовий діурез може прискорити виведення препарату. 3-годинна сесія гемодіалізу знижує рівень флуконазолу в плазмі приблизно на 50%.

Небажані наслідки

Найпоширенішими побічними реакціями (>1/10) були головний біль, біль у животі, діарея, нудота, блювання, висип, підвищення рівня аланінотрансферази (ALT), аспартатамінотрансферази (AST) та лужної кров’яної фосфатази. Було зафіксовано реакцію, викликану ліками, з еозинофілією та системними проявами (DRESS), пов’язаною з використанням флуконазолу.

Для оцінки частоти побічних реакцій використовується наступна класифікація: дуже поширені (≥1/10), поширені (≥1/100 до <1/10), рідкісні (≥1/1000 до <1/1/100), рідкісні (≥1/10000 до <1/1000), дуже рідкісні (<1/10000), частота невідома (не можуть бути оцінені за наявними даними).

Порушення кровообігу та лімфатичної систем.

Рідкісне: анемія.

Рідкісні: агранулоцитоз, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

Порушення імунної системи.

Рідкісне: анафілаксія.

Метаболічні та харчові порушення.

Рідкісне: зниження апетиту.

Рідкісні: гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіпокаліємія.

Психічні розлади.

Рідкісне: безсоння, сонливість.

Розлади нервової системи.

Поширена: головний біль.

Рідкісні: судоми, запаморочення, парестезії, порушення смаку.

Рідкісне: тремор.

Порушення слуху та рівноваги.

Рідкісне: запаморочення.

З боку серця.

Рідкісне: пароксизмальна шлуночкова тахікардія піруетного типу, продовження QT.

Розлади шлунково-кишкового тракту.

Поширені: біль у животі, діарея, нудота, блювання.

Рідкісні: закрепи, диспепсія, метеоризм, сухість у роті.

Гепатобіліарні розлади.

Поширене: підвищений рівень ALT, AST, лужної фосфатази в крові.

Рідкісні: холестаз, жовтяниця, підвищений білірубін.

Рідкісні: порушення печінки, гепатоцелюлярний некроз, гепатит, гепатоцелюлярні ураження.

Захворювання шкіри та підшкірної тканини.

Поширена: висип.

Рідкісні: свербід, дерматит, викликаний ліками (включно з фіксованим дерматитом), кропив’янка, підвищене потовиділення.

Рідкісні: токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустулез, ексфоліативний дерматит, ангионабряк, набряк обличчя, алопеція.

Частота невідома: реакція препарату з еозинофілією та системними проявами (DRESS).

Захворювання опорно-рухової системи та сполучної тканини.

Рідкісний випадок: міалгія.

Загальні розлади та реакції на місце ін’єкції.

Рідкісні: втома, нездужання, астенія, лихоманка.

Діти

Частота та характер побічних реакцій і лабораторних аномалій у дітей, зафіксованих під час клінічних досліджень, за винятком генітального кандидозу, порівнянні з показниками у дорослих.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дозволяє постійно контролювати співвідношення користі та ризику, пов’язаного з використанням лікарського засобу. Медичні працівники повинні повідомляти про підозрілі побічні реакції відповідно до вимог місцевого законодавства.

Термін зберігання

3 роки.

Умови зберігання

Зберігайте при температурі не більше 30 °C, поза досяжністю дітей.

Упаковка

Тверді капсули по 50 мг або 100 мг: 7 або 10 капсул у пухирі, 1 пухир у коробці.

Тверді капсули по 200 мг: 1 або 4, 7 або 10 капсул у пухирі, 1 мозоль у коробці.

Виробник

АТ «Фармацевтичний завод «Тева».